Fenyloketonuria Podstawowe informacje

Czym jest fenyloketonuria?

Fenyloketonuria, w skrócie PKU (od angielskiej nazwy phenylketonuria), to rzadka choroba genetyczna, z którą dzieci przychodzą na świat. Jej istota polega na tym, że organizm niemowlęcia nie potrafi prawidłowo rozłożyć specyficznego aminokwasu – budulca białka – zwanego fenylalaniną. Aminokwasy to niewielkie cząsteczki, które składają się na większe struktury białkowe w naszym ciele, stanowiąc podstawowy materiał budulcowy dla tkanek i wielu procesów życiowych.1

U osób z PKU brakuje lub nie działa prawidłowo enzym o nazwie hydroksylaza fenyloalaninowa (PAH). Ten enzym jest odpowiedzialny za przekształcanie fenyloalaniny w inny aminokwas, tyrozynę. Gdy enzymu brakuje albo jego aktywność jest zbyt słaba, fenyloalanina nie jest przetwarzana i zaczyna się gromadzić we krwi oraz w mózgu.2 Nadmiar fenyloalaniny jest toksyczny dla rozwijającego się mózgu dziecka i może prowadzić do nieodwracalnych uszkodzeń neurologicznych, jeśli nie zostanie podjęte leczenie.1

Na szczęście we wszystkich szpitalach w Stanach Zjednoczonych i w wielu innych krajach, noworodki są rutynowo badane pod kątem PKU wkrótce po urodzeniu. Dzięki temu możliwe jest szybkie rozpoznanie choroby i rozpoczęcie leczenia, zanim pojawią się jakiekolwiek objawy. Dzieci leczone od urodzenia rozwijają się zazwyczaj prawidłowo i unikają poważnych komplikacji zdrowotnych.1

Epidemiologia – jak często występuje PKU?

Fenyloketonuria jest chorobą rzadką. W Stanach Zjednoczonych PKU dotyka około jednego dziecka na każde 15 000 narodzin.2 Szacuje się, że w całych Stanach Zjednoczonych żyje obecnie około 13 500 osób z PKU.3 Choć liczby te mogą się nieznacznie różnić w zależności od regionu i populacji, to ogólnie PKU jest uznawana za jedną z dziedzicznych chorób metabolicznych, które można skutecznie kontrolować, jeśli zostaną wcześnie wykryte.

Nie ma danych wskazujących, że PKU występuje częściej u chłopców czy u dziewczynek – choroba dotyczy obu płci w podobnym stopniu, ponieważ jest dziedziczona w sposób autosomalny recesywny. Oznacza to, że dziecko musi odziedziczyć wadliwy gen od obojga rodziców, aby rozwinęło się u niego PKU. Jeśli oboje rodzice są nosicielami mutacji w genie PAH, istnieje 25-procentowe ryzyko, że ich dziecko urodzi się z PKU.3

Warto podkreślić, że w niektórych populacjach wskaźnik występowania PKU może być wyższy lub niższy. Zależy to od częstości określonych mutacji genetycznych w danej grupie etnicznej lub geograficznej. Jednak dzięki powszechnemu badaniu przesiewowemu noworodków, większość przypadków jest wykrywana niezależnie od pochodzenia dziecka.

Przyczyny fenyloketonurii

PKU jest wynikiem zmian genetycznych, czyli mutacji, w genie kodującym enzym hydroksylazę fenyloalaninową (PAH). Gen ten znajduje się w DNA i zawiera instrukcje, jak zbudować ów enzym. Gdy gen jest uszkodzony, enzym nie powstaje w ogóle lub działa nieprawidłowo, przez co organizm nie jest w stanie przetwarzać fenyloalaniny.4

PKU jest chorobą dziedziczną. Dziecko otrzymuje jeden egzemplarz genu od matki, a drugi od ojca. Aby rozwinęła się choroba, oba te egzemplarze muszą być wadliwe. Rodzice dziecka z PKU są zazwyczaj tzw. nosicielami – mają jedną kopię zmutowanego genu i jedną prawidłową, dlatego sami nie chorują, ale mogą przekazać wadliwy gen potomstwu. Kiedy oboje rodzice są nosicielami, każde ich dziecko ma 25% szans na urodzenie się z PKU, 50% szans na bycie nosicielem bez objawów oraz 25% szans na dziedziczenie dwóch zdrowych kopii genu.3

Istnieją różne rodzaje mutacji w genie PAH, które mogą prowadzić do różnych form PKU – od klasycznej, najcięższej postaci, przez łagodniejsze warianty, aż po tak zwaną nieklasyczną hiperfenyloalaninemię, gdzie poziom fenyloalaniny we krwi jest podwyższony, ale nie do tak wysokich wartości jak w klasycznej PKU.5 Rodzaj i nasilenie objawów zależy od tego, jak bardzo jest upośledzona funkcja enzymu.

Czynniki ryzyka

Głównym czynnikiem ryzyka wystąpienia PKU u dziecka jest to, że oboje rodzice są nosicielami mutacji w genie PAH. Jeśli już wiadomo, że w rodzinie występowały przypadki PKU lub że oboje partnerzy są nosicielami, to ryzyko urodzenia dziecka z tą chorobą wynosi 25% przy każdej ciąży.3 Dlatego rodziny z historią PKU mogą skorzystać z poradnictwa genetycznego, które pomoże zrozumieć ryzyko oraz dostępne opcje badań prenatalnych.

Nie ma innych znanych behawioralnych ani środowiskowych czynników ryzyka PKU. Choroba nie jest związana z dietą matki w czasie ciąży, z wiekiem rodziców ani z ich stylem życia. PKU jest po prostu efektem dziedziczenia określonej kombinacji genów. W niektórych populacjach, gdzie występuje większa częstość pewnych mutacji w genie PAH, ogólne ryzyko może być nieco wyższe, ale w praktyce wszystkie noworodki są badane niezależnie od pochodzenia etnicznego.

Dla osób już żyjących z PKU, najważniejszym czynnikiem ryzyka powikłań jest niedostosowanie się do diety i zaleceń lekarskich. Jeżeli osoba z PKU nie przestrzega diety ubogiej w fenyloalaninę, jej poziom we krwi wzrasta, co może prowadzić do poważnych problemów neurologicznych i psychiatrycznych, zwłaszcza gdy jest to osoba dorosła, która zaprzestała leczenia.6

Objawy fenyloketonurii

Noworodki z PKU wyglądają zdrowo w momencie narodzin. Choroba nie daje żadnych widocznych oznak od razu po urodzeniu dziecka. Jednak bez leczenia, objawy zaczynają pojawiać się powoli, zwykle w ciągu pierwszych trzech do sześciu miesięcy życia. W tym okresie rodzice mogą zauważyć pierwsze oznaki, takie jak opóźnienia w rozwoju – dziecko może się wolniej rozwijać, później zacząć siadać, raczkować czy mówić.1

Do około pierwszego roku życia, nieleczone dziecko z PKU może rozwinąć bardziej wyraźne objawy. Jednym z charakterystycznych objawów jest specyficzny, stęchły zapach wydobywający się z oddechu, potu czy moczu dziecka. Zapach ten jest wynikiem nagromadzenia fenyloalaniny i jej metabolitów w organizmie.1 Dziecko może mieć także jaśniejszą niż pozostali członkowie rodziny skórę oraz włosy, ponieważ fenyloalanina odgrywa rolę w produkcji melaniny, pigmentu odpowiedzialnego za kolor skóry i włosów. Często występują również dolegliwości skórne, takie jak egzema, czyli stan zapalny skóry objawiający się suchością, zaczerwienieniem i świądem.5

Jeżeli PKU nie jest leczone, dziecko może w kolejnych miesiącach i latach doświadczać drgawek – nagłych, niekontrolowanych skurczów mięśni związanych z nieprawidłową aktywnością elektryczną mózgu. Mogą wystąpić również drżenia, nadpobudliwość oraz problemy behawioralne.4 W najcięższych przypadkach, nieleczona PKU prowadzi do trwałej niepełnosprawności intelektualnej, czyli znacznego obniżenia zdolności poznawczych, problemów z uczeniem się, pamięcią i rozwiązywaniem problemów.5

U osób, które zaprzestały leczenia PKU w późniejszym wieku dziecięcym lub dorosłości, objawy mogą być mniej oczywiste, ale nadal poważne. Wysokie lub niestabilne poziomy fenyloalaniny we krwi mogą powodować mglistość umysłu, trudności z koncentracją, zaburzenia pamięci, problemy z podejmowaniem decyzji, planowaniem i rozwiązywaniem problemów. Mogą wystąpić również objawy emocjonalne, takie jak lęk, depresja czy drażliwość.7 To pokazuje, jak ważne jest utrzymywanie odpowiedniej diety i kontrolowania poziomu fenyloalaniny przez całe życie, a nie tylko w dzieciństwie.

Zapobieganie fenyloketonurii

Niestety, jako że PKU jest chorobą genetyczną, nie można jej zapobiec w tradycyjnym tego słowa znaczeniu – nie da się zmienić genów dziecka przed jego urodzeniem. Jedynym sposobem na uniknięcie poważnych powikłań PKU jest jak najwcześniejsze wykrycie choroby i natychmiastowe wdrożenie odpowiedniego leczenia.1

Kluczem do zapobiegania uszkodzeniom mózgu i innym powikłaniom jest program badań przesiewowych noworodków. W Stanach Zjednoczonych i wielu innych krajach, wszystkie noworodki są rutynowo badane pod kątem PKU w pierwszych dniach życia. Badanie polega na pobraniu kropli krwi z piętki dziecka i sprawdzeniu poziomu fenyloalaniny. Jeśli wynik wskazuje na PKU, można niezwłocznie wprowadzić dietę niskofenyloalaninową, co pozwala na normalne rozwój dziecka.2

Dla par planujących potomstwo, które mają w rodzinie przypadki PKU lub wiedzą, że są nosicielami wadliwego genu, dostępne jest poradnictwo genetyczne. Specjalista genetyk może ocenić ryzyko, omówić opcje testów prenatalnych i pomóc przyszłym rodzicom w podejmowaniu świadomych decyzji dotyczących ciąży.3

Dla kobiet z PKU, które planują mieć dzieci, szczególnie istotne jest utrzymanie niskiego poziomu fenyloalaniny we krwi jeszcze przed zajściem w ciążę i przez cały jej okres. Wysokie poziomy fenyloalaniny u matki mogą wpłynąć na rozwijające się dziecko i prowadzić do komplikacji, takich jak wady wrodzone serca, opóźnienia w rozwoju mózgu czy niska masa urodzeniowa. Dlatego kobiety z PKU powinny przed planowaną ciążą skonsultować się z zespołem metabolicznym i zadbać o ścisłą kontrolę diety.8

Patofizjologia – jak PKU wpływa na organizm?

Aby zrozumieć, co dzieje się w organizmie osoby z PKU, trzeba przyjrzeć się normalnym procesom metabolicznym. W zdrowym organizmie, gdy spożywamy białko z pokarmu – na przykład z mięsa, jajek, nabiału czy roślin strączkowych – zostaje ono rozbite na mniejsze cząsteczki zwane aminokwasami. Jednym z tych aminokwasów jest fenyloalanina. W komórkach wątroby enzym hydroksylaza fenyloalaninowa (PAH) przekształca fenyloalaninę w inny aminokwas, tyrozynę, która jest potrzebna do produkcji ważnych substancji chemicznych w mózgu oraz do wytwarzania pigmentu skóry, melaniny.4

U osoby z PKU brakuje lub nie działa prawidłowo enzym PAH. W efekcie fenyloalanina nie jest przekształcana w tyrozynę, lecz zaczyna się gromadzić w organizmie. Nadmiar fenyloalaniny we krwi prowadzi do tego, że duże jej ilości przedostają się do mózgu. Tam, wysokie stężenie fenyloalaniny zakłóca normalną pracę komórek nerwowych. Fenyloalanina może konkurować z innymi aminokwasami o transport przez barierę krew-mózg, co zmniejsza dostępność kluczowych aminokwasów potrzebnych do produkcji neuroprzekaźników – substancji chemicznych, które przekazują sygnały między komórkami nerwowymi.4

W rezultacie dochodzi do zakłóceń w funkcjonowaniu mózgu, szczególnie w jego rozwijających się obszarach. To właśnie tłumaczy, dlaczego nieleczona PKU prowadzi do niepełnosprawności intelektualnej, opóźnień rozwojowych, problemów z pamięcią i zachowaniem. Wysoki poziom fenyloalaniny we krwi matki w czasie ciąży może także wpływać na rozwijający się mózg płodu, dlatego kontrola diety u kobiet w ciąży z PKU jest niezbędna.8

Organizm próbuje radzić sobie z nadmiarem fenyloalaniny, przekształcając ją w inne substancje, takie jak fenyloketon, który jest wydalany z moczem – stąd też pochodzi nazwa choroby, fenyloketonuria. Te metabolity mogą również mieć niekorzystny wpływ na organizm. Zmniejszenie poziomu tyrozyny, która jest „produktem końcowym" prawidłowego metabolizmu fenyloalaniny, może prowadzić do niedoboru ważnych substancji w mózgu i innych tkankach, co dodatkowo pogarsza obraz kliniczny choroby.4

Ważne jest, że skutki PKU są najbardziej szkodliwe w okresie intensywnego rozwoju mózgu, czyli w pierwszych latach życia. Jednak badania wykazały, że osoby z PKU, które przestały przestrzegać diety w późniejszym dzieciństwie lub w dorosłości, również doświadczają pogorszenia funkcji poznawczych, co pokazuje, że szkodliwe działanie fenyloalaniny jest procesem ciągłym.6 Dlatego zalecenia medyczne podkreślają potrzebę leczenia przez całe życie.