Mutacja aktywowana przez PIK3CA

Czym jest gen PIK3CA?

Gen PIK3CA dostarcza instrukcji do wytwarzania białka zwanego p110 alfa (p110α), które jest jednym z elementów (podjednostką) enzymu o nazwie fosfatydyloinozytolo-3-kinaza (PI3K). Białko p110α nazywane jest podjednostką katalityczną, ponieważ wykonuje główne działanie enzymu PI3K, podczas gdy inna podjednostka (wytwarzana przez inny gen) reguluje aktywność tego enzymu.1

Podobnie jak inne kinazy, PI3K dodaje grupę atomów tlenu i fosforu (grupę fosforanową) do innych białek w procesie zwanym fosforylacją. PI3K fosforyluje określone cząsteczki sygnałowe, co uruchamia serię dodatkowych reakcji, które przekazują sygnały chemiczne wewnątrz komórek.1

Jak działa gen PIK3CA?

Gen PIK3CA koduje białko, które odgrywa rolę w kontrolowaniu wzrostu komórek, przeżycia komórek i migracji komórek. Sygnalizacja PI3K jest ważna dla wielu funkcji komórkowych, w tym wzrostu i podziału komórek (proliferacji), przemieszczania się komórek (migracji), produkcji nowych białek, transportu materiałów wewnątrz komórek i przeżycia komórek.1

Badania sugerują, że sygnalizacja PI3K może być zaangażowana w regulację kilku hormonów i może odgrywać rolę w dojrzewaniu komórek tłuszczowych (adipocytów).1

Mutacje w genie PIK3CA mogą prowadzić do niekontrolowanego wzrostu komórek i mogą powodować raka, a także niektóre rzadkie choroby charakteryzujące się nieprawidłowym wzrostem. Geny takie jak PIK3CA, które mogą powodować przekształcenie się normalnych komórek w komórki nowotworowe, nazywane są onkogenami.2

Nowotwory związane z mutacjami PIK3CA

Mutacje PIK3CA zostały znalezione w wielu różnych typach nowotworów. Występowanie mutacji PIK3CA w ludzkich nowotworach litych zostało potwierdzone w wielu badaniach i jest związane z rozwojem różnych typów raka.34

Częstotliwość mutacji PIK3CA

Mutacje PIK3CA są jednymi z najczęściej występujących mutacji genetycznych w różnych typach nowotworów. W raku piersi mutacje te występują u znacznej części pacjentów, szczególnie w określonych podtypach choroby.5

Mutacje PIK3CA związane z rakiem jelita grubego nie są dziedziczne, co oznacza, że nie są przekazywane z pokolenia na pokolenie.2

Rodzaje mutacji PIK3CA

Większość mutacji PIK3CA koncentruje się w określonych regionach genu. Pięć mutacji PIK3CA stanowi 73% wszystkich mutacji PIK3CA: H1047R (35%), E545K (17%), E542K (11%), N345K (6%) i H1047L (4%).5

Te mutacje zmieniają pojedyncze aminokwasy w białku p110α. Zmieniona podjednostka p110α wydaje się pozwalać PI3K na nadmierną aktywność. Zwiększona sygnalizacja przez PI3K prawdopodobnie przyczynia się do niekontrolowanego wzrostu i podziału komórek oraz tworzenia się nowotworów.1

Wśród pacjentów z podwójnymi mutacjami PIK3CA (12% wszystkich nowotworów z mutacją PIK3CA), rozkład mutacji różni się w zależności od zastosowanych metod diagnostycznych.5

Mutacje w obrębie końca C-terminalnego genu (M1043I/L, H1047R, G1049R i N1068KLKR) aktywują p110α poprzez różne mechanizmy, co ma istotne znaczenie dla rozwoju inhibitorów selektywnych względem mutacji.7

Wpływ mutacji na leczenie

Mutacje PIK3CA mają istotne znaczenie dla planowania leczenia różnych typów nowotworów. Identyfikacja mutacji PIK3CA i inhibitor PI3K specyficzny dla podtypu alfa, alpelisib, zostały zatwierdzone przez FDA do identyfikowania i leczenia pacjentów z zaawansowanym rakiem piersi z mutacją PIK3CA.5

Nowotwory z określonymi mutacjami PIK3CA (egzon 20) są mniej wrażliwe na leczenie inhibitorami EGFR. Z drugiej strony, rak jelita grubego z mutacją PIK3CA może wykazywać dobrą odpowiedź na aspirynę lub inne niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) stosowane jako terapia neoadiuwantowa lub adiuwantowa (terapia podawana przed lub po głównym leczeniu).2

Trwają badania kliniczne nad nowymi terapiami celowanymi w raki z mutacją PIK3CA. Pacjenci z nowotworami zawierającymi mutacje PIK3CA mogą odnosić korzyści ze specyficznych terapii ukierunkowanych na szlak PI3K/AKT/mTOR.8

Badania sugerują, że mutacje PIK3CA mogą mieć korzystny wpływ na przeżycie w niektórych typach nowotworów, szczególnie w raku piersi.9

Badania diagnostyczne wykrywające mutacje PIK3CA

Wytyczne kliniczne NCCN zalecają sekwencjonowanie nowej generacji (NGS) do wykrywania biomarkerów możliwych do celowania, takich jak PIK3CA, u pacjentów z zaawansowanym rakiem piersi z dodatnimi receptorami hormonalnymi i ujemnym HER2.10

Testy NGS mogą dostarczyć bardziej kompleksowych informacji o statusie mutacji PIK3CA, AKT1 i PTEN. Chociaż PCR może być stosowany jako test pojedynczego genu, NGS zapewnia szersze informacje.10

Test therascreen PIK3CA mutation assay jest zatwierdzony przez FDA do identyfikowania pacjentów odpowiednich do leczenia. Panel therascreen wykryłby 72% wszystkich mutacji PIK3CA i 80% pacjentów ze znaną mutacją PIK3CA w raku piersi.5

Zaleca się zlecanie kompleksowych testów somatycznych i germinalnych (w tym NGS) podczas początkowej oceny pacjenta z chorobą przerzutową. Testy panelowe NGS można również zlecić po progresji w trakcie leczenia pierwszej linii.10