Badanie ECUR-506A i ECUR-506D dla niemowląt płci męskiej poniżej 9 miesiąca życia z neonatalnym początkiem niedoboru transkarbamylazy ornityny
Badanie prowadzone w: Hiszpania
To badanie skupia się na terapii genowej dla bardzo małych dzieci z wczesnym początkiem choroby. Uczestnikami mogą być wyłącznie chłopcy w wieku od 24 godzin do 7 miesięcy życia, którzy urodzili się o czasie (co najmniej 37 tydzień ciąży) i ważą między 3,5 a 10 kg. Dzieci muszą mieć genetycznie potwierdzone rozpoznanie oraz ciężki przebieg choroby, który objawia się kryzysem hiperamonemicznym w pierwszym tygodniu życia lub został potwierdzony wywiadem rodzinnym. W momencie przystąpienia do badania dziecko musi być leczone dietą z ograniczeniem białka oraz lekami chelatującymi amoniak.
Leczenie polega na jednorazowym podaniu dożylnym preparatu ECUR-506. Jest to terapia genowa wykorzystująca specjalny wirus (adenowirusowy wektor serotypu rh79) do dostarczenia prawidłowej kopii genu transkarbamylazy ornityny do komórek organizmu. Głównym celem badania jest ocena bezpieczeństwa i tolerancji tego leczenia.
Badanie trwa 24 tygodnie, podczas których dzieci są regularnie badane. Przeprowadzane są badania fizykalne, badania krwi oraz inne oceny w celu monitorowania bezpieczeństwa. Po zakończeniu podstawowej fazy badania uczestnicy mogą kontynuować obserwację w ramach długoterminowego protokołu trwającego do 14,5 roku.
Długoterminowe badanie bezpieczeństwa avalotcagene ontaparvovec dla dorosłych z późnym początkiem niedoboru transkarbamylazy ornityny
Badanie prowadzone w: Hiszpania, Francja
To badanie długoterminowe jest kontynuacją wcześniejszego projektu badawczego. Mogą w nim uczestniczyć wyłącznie osoby, które ukończyły 52-tygodniową wizytę w poprzednim badaniu oznaczonym jako 301OTC01. Uczestnicy muszą wyrazić pisemną świadomą zgodę na udział i być w stanie przestrzegać harmonogramu wizyt oraz procedur badania.
Leczenie polega na jednorazowym podaniu dożylnym preparatu avalotcagene ontaparvovec, znanego również jako DTX301. Jest to terapia genowa wykorzystująca adenowirusowy wektor serotypu 8 do dostarczenia zdrowej kopii genu transkarbamylazy ornityny do komórek wątroby. Celem jest pomoc wątrobie w wytwarzaniu enzymu potrzebnego do prawidłowego przetwarzania białek, co zmniejsza poziom amoniaku we krwi.
Z badania wykluczeni są pacjenci z historią ciężkich reakcji alergicznych na składniki leku, osoby, które w ciągu ostatnich 30 dni otrzymywały inny lek badawczy, kobiety w ciąży lub karmiące piersią, osoby z niekontrolowanymi schorzeniami współistniejącymi, chorobami wątroby innymi niż niedobór transkarbamylazy ornityny, oraz osoby zakażone wirusem HIV, wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C. Wykluczeni są również pacjenci z historią uzależnienia od alkoholu lub narkotyków w ciągu ostatniego roku oraz ci, którzy przeszli poważny zabieg chirurgiczny w ciągu ostatnich 3 miesięcy.
Obserwacja uczestników trwa aż do 416 tygodni. W tym czasie monitorowane są działania niepożądane, zmiany poziomu amoniaku w osoczu oraz tempo produkcji mocznika przez organizm.
Badanie avalotcagene ontaparvovec dla pacjentów w wieku 12 lat i starszych z późnym początkiem niedoboru transkarbamylazy ornityny
Badanie prowadzone w: Włochy, Holandia, Francja, Portugalia, Niemcy, Hiszpania
To największe z prowadzonych badań obejmuje pacjentów w wieku 12 lat i więcej z późnym początkiem choroby. Uczestnikami mogą być zarówno kobiety, jak i mężczyźni. Wymagane jest genetyczne lub biochemiczne potwierdzenie rozpoznania oraz historia co najmniej jednego epizodu objawowej hiperamonemii z poziomem amoniaku wynoszącym 100 mikromoli na litr lub więcej.
W momencie przystąpienia do badania pacjenci muszą być leczeni lekami chelatującymi amoniak lub dietą z ograniczeniem białka, nie mogą mieć objawów wysokiego poziomu amoniaku i nie mogą wymagać nagłego leczenia z tego powodu w ciągu ostatnich 4 tygodni. Poziom amoniaku w osoczu w ciągu 24 godzin musi wynosić 4800 mikromoli na godzinę na litr lub mniej. Jeśli pacjent przyjmuje leki chelatujące amoniak, dawka musi być stabilna przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem badania. Podobnie, w przypadku diety z ograniczeniem białka, dzienna ilość spożywanego białka nie może zmieniać się o więcej niż 20 procent przez co najmniej 4 tygodnie.
Kobiety zdolne do zajścia w ciążę oraz płodni mężczyźni muszą zgodzić się na stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji podczas badania. W przypadku nieletnich wymagana jest zarówno ich zgoda, jak i zgoda opiekuna prawnego.
Jest to badanie z podwójnie ślepą próbą, co oznacza, że uczestnicy są losowo przydzielani do grupy otrzymującej terapię genową avalotcagene ontaparvovec lub placebo. Ani uczestnik, ani zespół badawczy nie wie, które leczenie jest podawane. Terapia genowa jest podawana jednorazowo dożylnie. Po infuzji uczestnicy przyjmują doustnie prednizolon w dawce 5 mg lub 10 mg w celu kontroli potencjalnych odpowiedzi immunologicznych.
Badanie trwa do 128 tygodni i obejmuje regularne wizyty kontrolne z badaniami krwi i moczu, badaniami fizykalnymi oraz kwestionariuszami. Monitorowane są poziomy amoniaku oraz ogólny stan zdrowia. Na koniec badania przeprowadzana jest kompleksowa ocena skuteczności leczenia w utrzymywaniu bezpiecznych poziomów amoniaku i poprawie funkcji enzymu transkarbamylazy ornityny.
Podsumowanie
Wszystkie trzy prowadzone obecnie badania koncentrują się na terapii genowej jako potencjalnym sposobie leczenia niedoboru transkarbamylazy ornityny. Badania obejmują różne grupy wiekowe – od najmłodszych niemowląt po dorosłych pacjentów – co pozwala na ocenę skuteczności tego podejścia w różnych okresach życia.
Znacząca część badań prowadzona jest w krajach Europy Zachodniej, szczególnie w Hiszpanii, która uczestniczy we wszystkich trzech projektach. Francja bierze udział w dwóch badaniach. Najszerszy zasięg geograficzny ma badanie dla starszych dzieci i dorosłych, które obejmuje aż sześć krajów europejskich.
Dominującym preparatem w badaniach jest avalotcagene ontaparvovec, testowany w dwóch z trzech projektów. Oba te badania wykorzystują podobną technologię – adenowirusowy wektor do dostarczania prawidłowej kopii genu do komórek wątroby. Różnią się jednak populacją docelową i fazą badania. Trzecie badanie testuje inny preparat o nazwie ECUR-506, przeznaczony dla najmłodszych pacjentów.
Wszystkie badania mają na celu przede wszystkim ocenę bezpieczeństwa i tolerancji terapii genowej, a także jej wpływu na poziom amoniaku we krwi i funkcję enzymu transkarbamylazy ornityny. Wyniki tych projektów mogą w przyszłości przynieść nowe możliwości leczenia dla osób z tym rzadkim schorzeniem genetycznym.
Francja
