Mutacja genu KRAS

Czym jest gen KRAS i jak działa

Gen KRAS dostarcza instrukcji do wytwarzania białka o nazwie K-Ras, które jest częścią ścieżki sygnałowej znanej jako szlak RAS/MAPK. To białko przekazuje sygnały z zewnątrz komórki do jej jądra. Sygnały te instruują komórkę, aby rosła i dzieliła się lub dojrzewała i przyjmowała wyspecjalizowane funkcje1.

Białko K-Ras działa jak przełącznik, który można włączać i wyłączać. Aby przekazać sygnały, musi być włączone poprzez przyłączenie do cząsteczki zwanej GTP. Białko K-Ras jest wyłączane, gdy przekształca GTP w inną cząsteczkę o nazwie GDP. Kiedy białko jest związane z GDP, nie przekazuje sygnałów do jądra komórkowego1.

W zdrowych komórkach KRAS służy jako przełącznik włączania i wyłączania, który reguluje wzrost komórek. Gdy jednak gen ulega mutacji, KRAS może utknąć w pozycji "włączonej", powodując niekontrolowany wzrost i proliferację komórek rakowych2.

Gen KRAS należy do klasy genów znanych jako onkogeny - geny, które po zmutowaniu mogą spowodować przekształcenie normalnych komórek w komórki nowotworowe. KRAS należy do rodziny onkogenów Ras, która obejmuje również dwa inne geny: HRAS i NRAS. Te białka odgrywają ważną rolę w podziale komórek, różnicowaniu komórkowym i samozniszczeniu komórek1.

Mutacje KRAS w różnych typach nowotworów

KRAS jest jednym z najczęściej mutujących onkogenów występujących w nowotworach. Naukowcy odkryli, że około 30% litych guzów u osób chorych na raka ma zmutowane geny KRAS3.

W raku jelita grubego mutacje KRAS występują w około 40% przypadków4. W przypadku najczęstszego typu raka trzustki, gruczolakoraka przewodowego trzustki, uważa się, że ponad 90% guzów ma mutację KRAS3.

Biomarker KRAS występuje u około 15-25% pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NSCLC)45. Mutacje KRAS należą do najczęściej mutujących genów w raku płuca6.

Mutacje w genie KRAS są rzadką przyczyną zespołu kardiofacjokutanicznego, odpowiadając za mniej niż 5% przypadków. Mutacje te są obecne we wszystkich komórkach organizmu i są znane jako mutacje zarodkowe. Zmutowane białko wykazuje zwiększone wiązanie GTP i zmniejszoną zdolność przekształcania GTP w GDP. Te efekty prowadzą do przedłużonej aktywacji białka K-Ras, co zmienia ściśle regulowaną sygnalizację RAS/MAPK podczas rozwoju1.

Zidentyfikowano kilka różnych mutacji KRAS, które są powszechnie spotykane w niektórych typach nowotworów2. Mutacje KRAS w nowotworach litych są związane z gorszym rokowaniem7.

Testowanie obecności mutacji KRAS

Wszyscy pacjenci z rakiem jelita grubego w stadium IV/przerzutowym powinni mieć wykonane badanie biomarkera KRAS4. Zrozumienie biologii guza jest kluczem do znalezienia odpowiedniego leczenia raka. Identyfikacja mutacji, czyli zmian w DNA komórki, może pomóc lekarzom zrozumieć, jak rak może rosnąć i rozprzestrzeniać się3.

Rak jelita grubego z dzikim typem (niezmutowanym) KRAS może być leczony inhibitorami EGFR. Geny takie jak KRAS, które mogą powodować przekształcenie normalnych komórek w komórki nowotworowe, nazywane są onkogenami4.

Wielu pacjentów z rakiem płuca, w tym wielu z tych, którzy mają pozytywny wynik testu na biomarker KRAS, nie ma żadnych oznak ani objawów we wczesnych stadiach5.

Możliwości leczenia nowotworów z mutacją KRAS

Przez dziesięciolecia naukowcy szukali sposobów na wyłączenie KRAS - genu, który jest zmutowany w wielu typach nowotworów. Lekarze spędzili 35 lat poszukując sposobów na dezaktywację RAS7. Przez długi czas struktura KRAS była uważana za praktycznie niemożliwą do zaatakowania8.

Ostatni rozwój leków, które mogą zabijać komórki rakowe z tymi mutacjami, został okrzyknięty jako poważny przełom. Jednak u prawie wszystkich pacjentów guzy w końcu stają się oporne na te leki i przestają działać9.

Specyficzny inhibitor KRAS G12C jest zatwierdzony do leczenia raków jelita grubego z mutacją G12C KRAS4. Leki bezpośrednio celujące w mutacje KRAS są testowane w badaniach klinicznych w celu leczenia raka jelita grubego z nieprawidłowym KRAS4.

Fakt, że rak jelita grubego wykazuje mutację genu RAS, ogranicza opcje leczenia. Mutacje RAS, które występują w prawie połowie raków jelita grubego, są związane z gorszym rokowaniem. Poza tym anomalia genetyczna oznaczała, że chociaż pacjent mógł przejść operację i chemioterapię kombinowaną, jego rak nie odpowiedziałby na inną dostępną strategię leczenia - klasę leków celujących w białko EGFR (receptor naskórkowego czynnika wzrostu)7.

Przyszłość terapii - nowe kierunki badań

Dwa zespoły badawcze opracowały sposób przezwyciężenia oporności na leki celujące w KRAS, który może umożliwić tym lekom pełnienie podwójnej funkcji jako imunoterapii. Nowe podejście wykorzystuje naturalny proces, dzięki któremu komórki rozkładają białka na fragmenty zwane peptydami9.

Oba zespoły odkryły, że w wyniku tego procesu fragmenty cząsteczki, która powstaje, gdy leki celujące w KRAS łączą się ze zmutowanym białkiem KRAS, przemieszczają się na powierzchnię komórki. Tam może potencjalnie oznaczyć komórkę do zniszczenia przez układ odpornościowy. Aby pomóc układowi odpornościowemu lepiej rozpoznać i zareagować na te znaczniki, oba zespoły stworzyły leki przeciwciałowe, które przyczepiają się do fragmentów na powierzchni komórki nowotworowej. Po przyłączeniu leki przeciwciałowe rekrutują układ odpornościowy do zabicia komórek rakowych9.

Zbrojni w coraz głębsze zrozumienie biologii raka i zaawansowane narzędzia medycyny precyzyjnej, naukowcy prześledzili molekularną podstawę powstawania komórek rakowych i wzrostu guza do zmian w kluczowych genach, znanych jako onkogeny. Zrozumienie, jak onkogeny napędzają wzrost raka, zapewnia potencjalny sposób na zbadanie nowych podejść badawczych celujących w specyficzne czynniki genetyczne napędzające raka u danego pacjenta, w porównaniu z podejściem uniwersalnym2.