Limfohistiocytoza hemofagocytarna

Czym jest limfohistiocytoza hemofagocytarna?

Limfohistiocytoza hemofagocytarna, w skrócie HLH (od angielskiej nazwy Hemophagocytic Lymphohistiocytosis), to stan, w którym układ odpornościowy w nieprawidłowy sposób nadmiernie reaguje1. Układ odpornościowy broni organizmu przed czynnikami wywołującymi choroby, takimi jak bakterie i wirusy. Komórki, białka, narządy i tkanki współpracują ze sobą, aby utrzymać zdrowie. Jeśli występuje HLH, infekcja może wywołać nadmierną produkcję komórek przez układ odpornościowy. Zamiast jednak zwalczać infekcję, te nowe komórki atakują własny organizm i powodują jeszcze większe pogorszenie stanu zdrowia1.

Aby lepiej zrozumieć tę chorobę, warto rozbić jej pełną nazwę na części. Termin "hemo" odnosi się do krwi, szczególnie do czerwonych krwinek. Słowo "fagocytarna" związane jest z procesem fagocytozy, w którym komórki pochłaniają lub "zjadają" inne cząstki, takie jak patogeny, szczątki komórkowe czy krwinki. "Limfo" odnosi się do limfocytów, czyli rodzaju białych krwinek biorących udział w odpowiedzi immunologicznej. Natomiast "histiocytoza" opisuje grupę zaburzeń związanych z nieprawidłowym wzrostem liczby histiocytów – komórek odpornościowych odpowiedzialnych za rozpoznawanie patogenów2.

HLH jest ciężkim zespołem nadmiernego stanu zapalnego, który może być śmiertelny. Ten stan wywołany jest patologiczną aktywacją układu odpornościowego, prowadzącą do uszkodzenia tkanek, niewydolności wielu narządów i często śmierci, jeśli nie zostanie podjęte leczenie3. W przypadku HLH określone białe krwinki – limfocyty T i makrofagi – nie mogą zostać wyłączone i gromadzą się w narządach, w tym w skórze, śledzionie i wątrobie. Te komórki niszczą następnie inne krwinki, takie jak czerwone krwinki, płytki krwi i neutrofile, jednocześnie powodując uszkodzenie dotkniętych narządów4.

Typy choroby

Wyróżnia się dwa główne typy limfohistiocytozy hemofagocytarnej: pierwotną (rodzinną) oraz wtórną (nabytą)1.

Pierwotna HLH, zwana także rodzinną, występuje wtedy, gdy przyczyną choroby jest mutacja genetyczna. Osoba rodzi się z genetyczną predyspozycją do rozwoju pierwotnej HLH, a objawy zazwyczaj pojawiają się w pierwszych latach życia. Rzadko objawy rozwijają się później, w wieku dorosłym1. Rodzinna HLH jest chorobą dziedziczoną w sposób autosomalny recesywny, co oznacza, że każde rodzeństwo dziecka z rodzinną HLH ma 25-procentowe ryzyko rozwoju choroby, 50-procentowe prawdopodobieństwo bycia nosicielem wadliwego genu (co bardzo rzadko wiąże się z jakimkolwiek ryzykiem choroby) oraz 25-procentową szansę na niebycie dotkniętym chorobą i nieposiadanie wadliwego genu5.

Geny często zmutowane u osób z pierwotną HLH prowadzą do wadliwego funkcjonowania limfocytów, szczególnie komórek naturalnych zabójców i cytotoksycznych limfocytów T. Zmutowane geny to między innymi PRF1 (perforyna-1), UNC13D, STX11 i STXBP25.

Wtórna HLH pojawia się, gdy dana osoba ma podstawową chorobę wpływającą na funkcjonowanie układu odpornościowego. Częste stany, które mogą wywołać wtórną HLH, obejmują nowotwory, infekcje (najczęściej wirus Epsteina-Barra) lub choroby autoimmunologiczne1. Wtórna HLH jest bardziej powszechna niż pierwotna HLH i zazwyczaj ujawnia się w wieku dorosłym, zwykle u osób ze zmianami genetycznymi predysponującymi do choroby, po narażeniu na czynnik wyzwalający5. Pacjenci z wtórną HLH mogą również mieć schorzenia przyczyniające się do predyspozycji do HLH, takie jak choroby reumatologiczne lub pierwotne niedobory odporności6.

Limfohistiocytoza hemofagocytarna może dotknąć każdego w każdym wieku, ale najczęściej występuje u niemowląt i małych dzieci1.

Objawy i przyczyny

Objawy kliniczne HLH obejmują niespecyficzne oznaki ogólnoustrojowego stanu zapalnego. Do najczęstszych objawów należy przedłużająca się gorączka, cytopenie (obniżenie liczby komórek krwi), powiększenie wątroby i śledziony (hepatosplenomegalia) oraz podwyższone markery stanu zapalnego, takie jak ferrytyna3.

Inne objawy mogą obejmować7:

• Powiększone węzły chłonne
• Żółtaczkę
• Wysypki skórne (na przykład rumieniowe zapalenie skóry, uogólnione wybroczyny w postaci plamek i grudek oraz wysypki odropodobne)
• Łatwe powstawanie siniaków i bladość
• Obrzęk lub krwawiące dziąsła, które mogą prowadzić do utraty zębów
• Objawy neurologiczne, takie jak drgawki, ataksja, niedowład połowiczy, zmiany stanu psychicznego i drażliwość
• Ból brzucha, wymioty i biegunkę
• Brak apetytu z utratą masy ciała lub bez niej
• Problemy z karmieniem (szczególnie wyraźne u niemowląt)
• Zaburzenia wzrostu

Mogą również wystąpić objawy neurologiczne, dysfunkcja wątroby i niewydolność oddechowa3.

Przyczyny HLH nie zawsze są jasne, ale najczęściej choroba występuje albo z powodu wrodzonych problemów z regulacją układu odpornościowego, albo jako powikłanie chorób reumatologicznych lub nowotworów. W każdym z tych kontekstów może być wyzwalana przez infekcje8. W przypadku HLH coś idzie nie tak i makrofagi reagują niewłaściwie. Zamiast wyłączyć się po usunięciu infekcji, makrofagi pozostają aktywne i zaczynają niszczyć zdrowe komórki organizmu2.

Rozpoznanie choroby

Limfohistiocytoza hemofagocytarna charakteryzuje się unikalnym zestawem cech klinicznych i laboratoryjnych, takich jak niskie poziomy komórek krwi, bardzo podwyższone markery stanu zapalnego i powiększenie śledziony8.

Według kryteriów ustalonych przez Towarzystwo Histiocytów, aby postawić rozpoznanie HLH, musi być spełnionych pięć z następujących kryteriów7:

1. Gorączka trwająca siedem dni lub dłużej
2. Powiększenie śledziony
3. Obniżenie poziomu co najmniej dwóch z trzech linii komórek krwi (czerwone krwinki, białe krwinki lub płytki krwi)
4. Podwyższony poziom triglicerydów we krwi lub niski poziom fibrynogenu
5. Obecność hemofagocytozy w szpiku kostnym, śledzionie, węzłach chłonnych lub wątrobie
6. Niska lub nieobecna aktywność komórek naturalnych zabójców
7. Wysoki poziom ferrytyny w surowicy
8. Wysoki poziom rozpuszczalnego receptora dla interleukiny-2

Diagnoza może również zostać potwierdzona poprzez identyfikację mutacji genetycznych związanych z rodzinną HLH lub stwierdzenie molekularnych dowodów aktywacji limfocytów T7.

W procesie diagnostycznym lekarze przeprowadzają szczegółowy wywiad medyczny i badanie fizykalne. Mogą być wykonane różne badania laboratoryjne krwi, w tym morfologia krwi, badania funkcji wątroby, poziomy triglicerydów i fibrynogenu oraz szczególnie ważny poziom ferrytyny. Mogą być również przeprowadzone badania obrazowe oraz biopsja szpiku kostnego w celu wykrycia hemofagocytozy1.

Szybka diagnoza i wczesne leczenie mają kluczowe znaczenie dla poprawy rokowania7.

Leczenie

Leczenie limfohistiocytozy hemofagocytarnej wymaga pilnej interwencji medycznej. Głównym celem terapii jest stłumienie patologicznej aktywacji układu odpornościowego i zapobieżenie uszkodzeniu narządów3.

Leczenie HLH zazwyczaj obejmuje9:

• Chemioterapię – stosowanie leków chemioterapeutycznych, takich jak etopozyd, w celu zmniejszenia liczby nadaktywnych komórek odpornościowych
• Kortykosteroidy – leki przeciwzapalne, które pomagają kontrolować nadmierną odpowiedź immunologiczną
• Leki immunosupresyjne – stosowane w celu stłumienia układu odpornościowego
• Terapię celowaną – na przykład emapalumab, który jest lekiem celującym w interferon gamma i został zatwierdzony do leczenia pierwotnej HLH

W przypadku pierwotnej HLH, po stabilizacji stanu pacjenta, często konieczny jest przeszczep komórek macierzystych szpiku kostnego (zwany także przeszczepem hematopoetycznych komórek macierzystych). Jest to jedyna terapia, która może zapewnić trwałe wyleczenie rodzinnej postaci choroby4.

W przypadku wtórnej HLH ważne jest również leczenie podstawowej przyczyny – na przykład infekcji, nowotworu lub choroby autoimmunologicznej, która wywołała zespół6.

Leczenie HLH jest złożone i wymaga współpracy zespołu specjalistów, w tym hematologów, immunologów, specjalistów chorób zakaźnych i innych lekarzy w zależności od dotkniętych narządów10.

Rokowanie

Limfohistiocytoza hemofagocytarna jest stanem zagrażającym życiu, a bez leczenia może prowadzić do szybkiej śmierci1. Rokowanie znacznie poprawia się przy szybkim rozpoznaniu i odpowiednim leczeniu3.

W przypadku pierwotnej HLH przeszczep komórek macierzystych szpiku kostnego może zapewnić wyleczenie, choć procedura ta wiąże się z własnymi ryzykami i wymaga długotrwałej opieki medycznej4. Wiele dzieci, które przeszły pomyślnie leczenie i przeszczep, może prowadzić normalne życie11.

Rokowanie w przypadku wtórnej HLH zależy w dużej mierze od podstawowej przyczyny oraz tego, jak szybko zostanie rozpoznana i leczona choroba. Niektórzy pacjenci dobrze reagują na leczenie i mogą osiągnąć remisję, podczas gdy inni mogą mieć bardziej skomplikowany przebieg6.

Nie ma sposobu zapobiegania HLH, ponieważ pierwotna forma jest chorobą genetyczną, a wtórna forma jest wywoływana przez czynniki, których często nie da się przewidzieć1. Kluczowa jest świadomość objawów i szybkie zgłoszenie się do lekarza w przypadku ich wystąpienia.

Badania nad HLH są prowadzone na całym świecie w celu lepszego zrozumienia choroby i opracowania nowych, skuteczniejszych metod leczenia. Rejestry pacjentów, takie jak INTO-HLH, zbierają dane, które pomagają w badaniach i mogą przyczynić się do poprawy wyników leczenia przyszłych pacjentów8.