Fms-podobna kinaza tyrozynowa 3 dodatnia

Czym jest receptor FLT3 i jego rola w organizmie

FLT3 (Fms-podobna kinaza tyrozynowa 3) to białko receptorowe, które znajduje się na powierzchni komórek. Jest to białko przezbłonowe należące do rodziny kinaz tyrozynowych typu III, które odgrywa istotną rolę w rozwoju i namnażaniu komórek krwi.1

Receptor FLT3 znajduje się wybiórczo na komórkach macierzystych układu krwiotwórczego oznaczonych markerem CD34+ oraz na niedojrzałych progenitorach krwiotwórczych w normalnym szpiku kostnym. Występuje również w innych narządach krwiotwórczych, takich jak śledziona, wątroba i inne organy odpowiedzialne za tworzenie krwi.1

W prawidłowych warunkach receptor FLT3 kontroluje proces powstawania komórek krwi, wpływając na proliferację i różnicowanie komórek macierzystych szpiku. Białko to pełni kluczową funkcję w utrzymaniu prawidłowego funkcjonowania układu krwiotwórczego.

Mutacje FLT3 i ich znaczenie prognostyczne

Mutacje w genie FLT3 są jednymi z najczęstszych zmian genetycznych występujących w ostrej białaczce szpikowej. Dotyczą one około 25-30% wszystkich przypadków tej choroby.2 Te mutacje mogą współwystępować z innymi zmianami molekularnymi, takimi jak mutacje w genach NPM1 (zazwyczaj uważane za czynnik korzystny rokowniczo), CEBPA oraz inne zaburzenia cytogenetyczne.1

Istnieją dwa główne typy mutacji FLT3. Pierwszym i częstszym typem jest mutacja FLT3-ITD (wewnętrzna duplikacja tandemowa), która prowadzi do konstytutywnej aktywacji kinazy tyrozynowej. Aktywacja ta uruchamia kaskady sygnałowe odpowiedzialne za proliferację, takie jak szlak STAT5, co powoduje niekontrolowany wzrost komórek białaczkowych.3 Drugi typ to mutacja w domenie kinazy tyrozynowej (TKD), która jest mniej powszechna.1

Mutacja FLT3-ITD ma szczególnie niekorzystne znaczenie prognostyczne. Choć nie wpływa ona na zdolność pacjenta do osiągnięcia całkowitej remisji, wiąże się ze zwiększonym ryzykiem nawrotu choroby, krótszym czasem przeżycia wolnym od choroby oraz krótszym całkowitym czasem przeżycia.1 Pacjenci z wysokim poziomem ekspresji CHK1 (kinazy punktu kontrolnego 1) w komórkach FLT3-ITD dodatnich mają niższy wskaźnik całkowitego przeżycia i przeżycia wolnego od choroby.2

Badania diagnostyczne w kierunku mutacji FLT3

Zaleca się, aby u wszystkich pacjentów z ostrą białaczką szpikową wykonywać badanie w kierunku mutacji FLT3, szczególnie u tych, którzy mają prawidłowe wyniki badań cytogenetycznych. Wynik badania powinien być dostępny w ciągu 48 do 72 godzin, przynajmniej dla pacjentów kwalifikujących się do intensywnej chemioterapii indukcyjnej.1

Identyfikacja mutacji FLT3 jest kluczowa dla planowania strategii leczenia i oceny rokowania. Badanie to pozwala lekarzom podjąć decyzję o zastosowaniu terapii celowanych, które są specjalnie zaprojektowane do walki z komórkami białaczkowymi niosącymi tę mutację.

Leczenie celowane inhibitorami FLT3

W kwietniu 2017 roku amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) zatwierdziła midostaurynę (Rydapt) jako pierwszy inhibitor kinazy tyrozynowej (TKI) do leczenia ostrej białaczki szpikowej. Było to przełomowe wydarzenie, które zapoczątkowało erę rozwoju terapii celowanych dla tej trudnej do leczenia choroby.1

Inhibitory FLT3 wykazały obiecującą skuteczność w badaniach klinicznych, co może dramatycznie zmienić sposób leczenia ostrej białaczki szpikowej z mutacją FLT3. Te małocząsteczkowe leki są zaprojektowane tak, aby specyficznie celować w receptor FLT3, blokując jego nadmierną aktywność i hamując niekontrolowany wzrost komórek białaczkowych.14

Pomimo znaczącej poprawy wskaźników przeżycia u pacjentów leczonych inhibitorami FLT3 w porównaniu z placebo lub chemioterapią ratunkową, znaczna część pacjentów nadal doświadcza nawrotu choroby. Główną przyczyną jest rozwój oporności pierwotnej i wtórnej na inhibitory FLT3.3

Mechanizmy oporności na leczenie

Jednym z głównych wyzwań w leczeniu ostrej białaczki szpikowej z mutacją FLT3 jest rozwój oporności na inhibitory kinazy tyrozynowej. Mechanizmy tej oporności są różnorodne i mogą obejmować zarówno zmiany w samym receptorze FLT3, jak i aktywację alternatywnych szlaków sygnałowych w komórkach białaczkowych.

Badania wykazały, że mutacja FLT3-ITD epigenetycznie aktywuje kinazę punktu kontrolnego 1 (CHK1) w komórkach ostrej białaczki szpikowej. FLT3-ITD rekrutuje białko p300 do promotora genu CHK1, a następnie acetyluje histon H3K27, zwiększając w ten sposób transkrypcję CHK1.2 Ta wiedza otworzyła nowe możliwości terapeutyczne, ponieważ zahamowanie ekspresji CHK1 istotnie hamuje proliferację komórek i indukuje ich apoptozę w komórkach FLT3-ITD dodatnich.2

Nowe strategie terapeutyczne

W celu pokonania oporności na leczenie naukowcy badają nowe strategie terapeutyczne wykraczające poza stosowanie samych inhibitorów kinazy. Jednym z obiecujących podejść jest łączenie inhibitorów FLT3 z innymi lekami o różnych mechanizmach działania.

Badania wykazały, że wyciszenie CHK1 promuje wrażliwość komórek FLT3-ITD dodatnich na inhibitory epigenetyczne, takie jak JQ1 i C646. To odkrycie dostarcza dowodów na korzyści płynące z łączenia inhibitorów epigenetycznych w leczeniu ostrej białaczki szpikowej.2

Inhibitory CDK7 (kinazy zależnej od cyklin 7) również wykazały działanie synergistyczne w połączeniu z inhibitorami FLT3. Badania wskazują, że większość inhibitorów CDK7 wiąże się ze zmianami w fosforylacji polimerazy RNA II, co może wpływać na kontrolę cyklu komórkowego w komórkach nowotworowych.3 Połączenie inhibitorów FLT3 z inhibitorem CDK7 wykazuje efekt synergistyczny w leczeniu ostrej białaczki szpikowej z mutacją FLT3-ITD.3

Te nowe strategie terapeutyczne oferują nadzieję na poprawę wyników leczenia pacjentów z ostrą białaczką szpikową FLT3-dodatnią, zwłaszcza tych, którzy rozwinęli oporność na standardowe inhibitory FLT3 lub u których doszło do nawrotu choroby.