Choroby rzadkie
Badane cząsteczki
Lokalizacje
Badania z rekrutacją w toku są na początku listy
1 badanie kliniczne w tym schorzeniu
Badanie skuteczności i bezpieczeństwa alpelisibu u pacjentów z chorobą Denta 2
WłochyW skrócie
Choroba Denta to rzadkie genetyczne schorzenie nerek, które dotyka niemal wyłącznie mężczyzn i prowadzi do wydalania białka w moczu, kamieni nerkowych oraz często do postępującej niewydolności nerek w wieku dorosłym.
Choroba Denta jest rzadkim, wrodzonym zaburzeniem czynności nerek, które prowadzi do powstawania kamieni nerkowych, a często także do niewydolności nerek. Objawy zwykle pojawiają się w dzieciństwie, choć mogą pozostać niezauważone aż do wieku dorosłego. Główną cechą tej choroby jest obecność małych cząsteczek białkowych w moczu w połączeniu z hiperkalciurią, czyli zwiększonym wydalaniem wapnia w moczu, tworzeniem się złogów wapnia w nerkach (nefrocalcinoza) oraz nawracającymi epizodami kamieni nerkowych (nefrolitiaza).
Schorzenie to wynika z uszkodzenia struktur zwanych kanaliki proksymalne w nerkach. Te elementy naszego układu moczowego odpowiadają za reabsorpcję cennych substancji z moczu pierwotnego z powrotem do krwi. Kiedy ich funkcja jest zaburzona, do moczu trafiają substancje, które normalnie powinny zostać zatrzymane w organizmie – między innymi białka o małej masie cząsteczkowej oraz nadmiar wapnia.
Postępujące problemy nerkowe często prowadzą do niewydolności nerek w wieku dorosłym. Mniej częstymi objawami są krzywica, czyli deformacje kości wtórne do zaburzeń gospodarki wapniowo-fosforanowej, oraz zaburzenia wzrostu. Choroba generalnie występuje tylko u mężczyzn, ponieważ jej dziedziczenie jest związane z chromosomem X.
Choroba Denta jest bardzo rzadkim schorzeniem. Do tej pory opisano około 250 rodzin dotkniętych tym zaburzeniem na całym świecie. Dokładna częstość występowania nie jest znana, co wynika zarówno z rzadkości choroby, jak i z faktu, że wielu pacjentów może pozostawać niezdiagnozowanych przez długi czas, szczególnie jeśli objawy są łagodne lub niespecyficzne.
Choroba Denta typu 1 jest znacznie częstsza niż choroba Denta typu 2. Około 60% pacjentów ma mutacje w genie CLCN5 (Dent 1), podczas gdy tylko 15% ma mutacje w genie OCRL1 (Dent 2). Co ciekawe, istnieje grupa pacjentów, którzy spełniają kryteria kliniczne choroby Denta, ale nie mają mutacji w żadnym z tych dwóch genów, co sugeruje, że mogą istnieć jeszcze inne, nieodkryte podtypy tego schorzenia.
Schorzenie to występuje niemal wyłącznie u osób płci męskiej. Kobiety mogą być nosicielkami zmutowanego genu i wykazywać bardzo łagodne objawy choroby lub w ogóle ich nie mieć. Z powodu charakteru dziedziczenia związanego z chromosomem X, mężczyźni, którzy odziedziczą zmutowany gen, rozwiną pełnoobjawową chorobę, podczas gdy kobiety nosicielki zazwyczaj pozostają zdrowe lub mają minimalne dolegliwości.
Choroba Denta jest schorzeniem genetycznym, co oznacza, że jej przyczyną są zmiany (mutacje) w materiale genetycznym. Zidentyfikowano dwa główne geny odpowiedzialne za rozwój tej choroby. Pierwszym z nich jest gen CLCN5, zlokalizowany na chromosomie X (dokładnie na Xp11.22). Mutacje w tym genie powodują chorobę Denta typu 1.
Gen CLCN5 koduje białko zwane ClC-5, które jest wymiennikiem chlorków i protonów (jonów wodoru). To białko odgrywa kluczową rolę w prawidłowym funkcjonowaniu kanalików proksymalnych nerek, gdzie pomaga w reabsorpcji różnych substancji z moczu pierwotnego. Gdy gen ten jest zmutowany, białko ClC-5 nie działa prawidłowo, co prowadzi do charakterystycznych objawów choroby – wydalania białka i nadmiaru wapnia z moczem.
Drugim genem odpowiedzialnym za chorobę Denta jest OCRL1, znajdujący się na chromosomie X (na Xq25). Mutacje w tym genie powodują chorobę Denta typu 2. Gen OCRL1 koduje enzym zwany fosfatazą bisfosforylanów fosfatydyloinozytolu (PIP2). Ciekawe jest to, że mutacje w genie OCRL1 są również związane z innym schorzeniem – zespołem Lowe'a, który jest cięższy i ma szerszy zakres objawów. Niektórzy badacze uważają chorobę Denta typu 2 za łagodniejszy wariant zespołu Lowe'a.
Mutacje mogą być dziedziczone od rodziców lub powstać spontanicznie (mutacje de novo) bez wcześniejszej historii choroby w rodzinie. W większości przypadków chłopcy dziedziczą zaburzenie od matki będącej nosicielką, która ma bardzo łagodne objawy choroby lub w ogóle ich nie ma.
Głównym i praktycznie jedynym czynnikiem ryzyka rozwoju choroby Denta jest płeć męska oraz obecność mutacji w genach CLCN5 lub OCRL1. Ponieważ geny te znajdują się na chromosomie X, choroba dziedziczy się według wzorca recesywnego związanego z chromosomem X. To oznacza, że mężczyźni, którzy odziedziczą jedną kopię zmutowanego genu (mają tylko jeden chromosom X), rozwiną chorobę, podczas gdy kobiety, które mają dwa chromosomy X, zazwyczaj są jedynie nosicielkami.
Gdy matka jest znaną nosicielką mutacji CLCN5 lub OCRL1, istnieje 50-procentowe prawdopodobieństwo przekazania tej mutacji dzieciom – zarówno synom, jak i córkom. Synowie, którzy odziedziczą mutację, będą chorowali, a córki staną się nosicielkami i mogą przekazać mutację swoim dzieciom. Mężczyźni chorzy na chorobę Denta przekażą mutację wszystkim swoim córkom (ale żadnemu z synów), ponieważ przekazują córkom swój jedyny chromosom X.
Historia rodzinna choroby Denta, kamieni nerkowych u młodych mężczyzn w rodzinie lub niewyjaśnionej niewydolności nerek u krewnych płci męskiej może sugerować zwiększone ryzyko. Niemniej jednak mutacje de novo (powstałe spontanicznie) mogą wystąpić bez żadnej wcześniejszej historii rodzinnej, co oznacza, że brak chorych w rodzinie nie wyklucza ryzyka wystąpienia schorzenia.
Nie istnieją znane czynniki środowiskowe, żywieniowe czy związane ze stylem życia, które zwiększałyby ryzyko rozwoju choroby Denta. Jest to wyłącznie schorzenie genetyczne, którego nie można zapobiec poprzez zmianę diety lub innych nawyków. Jednak u osób już chorych pewne czynniki, takie jak odwodnienie, mogą nasilać tworzenie się kamieni nerkowych.
Objawy choroby Denta są bardzo zróżnicowane między pacjentami. Niektórzy chorzy są tylko łagodnie dotknięci, podczas gdy inni rozwijają poważne powikłania. Symptomy często pojawiają się stopniowo w dzieciństwie lub wczesnej dorosłości. U niektórych pacjentów schorzenie jest wykrywane przypadkowo, na przykład gdy rutynowe badanie niespodziewanie ujawnia białko w moczu lub gdy badanie ultrasonograficzne przypadkowo wykryje złogi wapnia w nerkach.
Najczęstszym i charakterystycznym objawem choroby Denta jest obecność białka o małej masie cząsteczkowej w moczu – stan zwany białkomoczem małocząsteczkowym. Ten objaw występuje u 100% pacjentów z chorobą Denta i nie zawsze jest wykrywany w rutynowych badaniach medycznych. Pacjenci mogą także mieć podwyższony poziom wapnia w moczu (hiperkalciuria). Białkomocz małocząsteczkowy i hiperkalciuria mogą być jedynymi objawami, które rozwiną się u niektórych osób, szczególnie u młodszych chłopców poniżej dziesiątego roku życia.
Wielu, choć nie wszyscy pacjenci, rozwija kamienie nerkowe (nefrolitiaza). Kamienie nerkowe mogą powodować ból, jeśli zablokują przepływ moczu w układzie moczowym. Ten rodzaj bólu, znany jako kolka nerkowa, jest odczuwany w plecach i bokach i może przemieszczać się w dół do pachwiny. Typowo ból przychodzi falami, narastając przez kilka minut, a następnie ustępując w powtarzającym się cyklu. Kamienie mogą również powodować krew w moczu (krwiomocz).
Nawet jeśli pacjent nie rozwija kamieni nerkowych, zawsze występuje nadmiar wapnia w moczu, a wapń odkłada się w nerce (nefrocalcinoza). Pacjenci z nadmiarem wapnia w moczu mogą mieć zwiększoną objętość moczu i odczuwać silne pragnienie. Może to prowadzić do częstego oddawania moczu, co bywa uciążliwe szczególnie w nocy.
Pacjenci z chorobą Denta mogą rozwinąć krzywicę, czyli mięknienie kości, mimo że ich dieta zawiera odpowiednie ilości witaminy D. Czasami krzywica jest łagodna i wykrywana tylko na zdjęciach rentgenowskich. Jednak u niektórych małych chłopców może być ciężka, a kości mogą stać się bolesne. W takich przypadkach chodzenie może być opóźnione, małe dziecko może przestać używać kończyny, wykazywać osłabienie mięśni lub płakać, gdy jest brane na ręce.
U większości dotkniętych mężczyzn postępujące problemy nerkowe prowadzą do schyłkowej niewydolności nerek we wczesnym lub średnim wieku dorosłym. Schyłkowa niewydolność nerek to zagrażający życiu stan, w którym nerki nie są już w stanie skutecznie filtrować płynów i produktów przemiany materii z organizmu. Od 30% do 80% chorych mężczyzn rozwija schyłkową niewydolność nerek między 30. a 50. rokiem życia, chociaż u niektórych schyłkowa niewydolność nerek może nie rozwinąć się aż do szóstej dekady życia lub później. Niektórzy pacjenci utrzymują prawidłową czynność nerek przez całe życie.
Dodatkowe objawy mogą wystąpić u pacjentów z chorobą Denta typu 2. Osoby te mogą mieć łagodną niepełnosprawność intelektualną, zmniejszone napięcie mięśniowe (hipotonia) oraz zmętnienie soczewek oczu (zaćma), które jest opisywane jako subkliniczne, ponieważ nie upośledza wzroku. Niektórzy pacjenci mogą również rozwinąć niedobór witaminy A, co może prowadzić do upośledzenia widzenia nocnego i suchości oczu.
Ponieważ choroba Denta jest schorzeniem genetycznym, nie można jej zapobiec w tradycyjnym rozumieniu. Nie istnieją szczepionki ani zmiany w stylu życia, które mogłyby zapobiec wystąpieniu choroby u osób, które odziedziczyły zmutowany gen. Jednak dla rodzin z historią choroby Denta dostępne są pewne opcje planowania rodziny i poradnictwa genetycznego.
Rodziny, w których występuje choroba Denta, mogą skorzystać z badań genetycznych w celu określenia statusu nosicielstwa. Badanie genetyczne może potwierdzić, czy matka jest nosicielką mutacji w genie CLCN5 lub OCRL1. Ta informacja jest ważna dla planowania rodziny, ponieważ pozwala oszacować ryzyko przekazania choroby przyszłym dzieciom. Poradnictwo genetyczne może pomóc rodzinom zrozumieć wzorce dziedziczenia i podjąć świadome decyzje.
Chociaż nie można zapobiec samej chorobie u osób z mutacją genetyczną, można podjąć działania zapobiegawcze w celu zmniejszenia ryzyka powikłań, szczególnie tworzenia się kamieni nerkowych. Pacjenci z chorobą Denta powinni pić dużo płynów, aby utrzymać mocz rozcieńczony i zmniejszyć ryzyko krystalizacji wapnia. Zalecane jest spożywanie co najmniej dwóch litrów płynów dziennie, a w warunkach wysokiej temperatury lub podczas intensywnego wysiłku fizycznego jeszcze więcej.
Dieta o zmniejszonej zawartości soli (sodu) może pomóc w redukcji wydalania wapnia z moczem. Sól zwiększa utratę wapnia przez nerki, dlatego ograniczenie pokarmów bogatych w sól może być korzystne. Pacjenci powinni również unikać nadmiernego spożycia białka zwierzęcego, które może zwiększać wydalanie wapnia i promować tworzenie się kamieni.
Regularne badania kontrolne są kluczowe dla wczesnego wykrywania problemów. Pacjenci z chorobą Denta lub osoby z grupy ryzyka powinni regularnie wykonywać badania moczu w celu monitorowania poziomu białka i wapnia, a także badania krwi w celu oceny funkcji nerek. Ultrasonografia nerek może pomóc w wykryciu kamieni nerkowych lub nefrocalcinozy na wczesnym etapie, zanim pojawią się objawy.
Aby zrozumieć, jak choroba Denta wpływa na organizm, należy najpierw poznać podstawową rolę nerek. Nerki są narządami, które filtrują krew, usuwając z niej produkty przemiany materii i nadmiar różnych substancji, tworząc mocz. Proces ten rozpoczyna się w drobnych strukturach zwanych nefronami, z których każda nerka ma około miliona. Każdy nefron składa się z kłębuszka nerkowego, który filtruje krew, oraz kanalików nerkowych, które przetwarzają powstały mocz pierwotny.
W chorobie Denta kluczową rolę odgrywają kanaliki proksymalne – początkowa część kanalików nerkowych. W prawidłowych warunkach kanaliki proksymalne reabsorbują (przywracają do krwi) około 60-80% przesączonej wody oraz większość cennych substancji, takich jak glukoza, aminokwasy, fosforany i białka o małej masie cząsteczkowej. Ten proces reabsorpcji jest bardzo złożony i wymaga prawidłowego funkcjonowania wielu białek transportowych w komórkach kanalików proksymalnych.
U pacjentów z chorobą Denta typu 1 zmutowany gen CLCN5 powoduje nieprawidłowe działanie białka ClC-5. Białko to jest wymiennikiem chlorków i protonów, który znajduje się w wewnętrznych strukturach komórek kanalików proksymalnych zwanych endosomami. Endosomy są jak małe pęcherzyki wewnątrz komórek, które pomagają w transporcie i przetwarzaniu substancji. ClC-5 pomaga w zakwaszaniu endosomów, co jest niezbędne do prawidłowego wchłaniania białek i innych substancji z moczu pierwotnego z powrotem do krwi.
Gdy ClC-5 nie działa prawidłowo, endosomy nie są odpowiednio zakwaszane, co zakłóca proces reabsorpcji białek. W rezultacie białka o małej masie cząsteczkowej, które normalnie zostałyby zwrócone do krwi, pozostają w moczu i są wydalane z organizmu. To wyjaśnia, dlaczego białkomocz małocząsteczkowy jest najbardziej charakterystycznym objawem choroby Denta.
Nieprawidłowe funkcjonowanie kanalików proksymalnych wpływa również na gospodarkę wapniem. W prawidłowych warunkach większość wapnia przesączonego przez kłębuszki nerkowe jest reabsorbowana w kanalikach. W chorobie Denta ten proces jest zaburzony, co prowadzi do nadmiernej utraty wapnia z moczem (hiperkalciuria). Wysoki poziom wapnia w moczu zwiększa ryzyko tworzenia się kryształów wapnia, które mogą odkładać się w tkance nerkowej (nefrocalcinoza) lub tworzyć większe złogi – kamienie nerkowe.
Długotrwałe uszkodzenie kanalików proksymalnych oraz powtarzające się epizody kamieni nerkowych i infekcji mogą prowadzić do postępującego uszkodzenia tkanki nerkowej. Z czasem coraz większa część nefronu ulega bliznowaceniu i przestaje funkcjonować. Gdy zbyt wiele nefronów zostaje uszkodzonych, nerki nie są już w stanie skutecznie filtrować krwi i usuwać produktów przemiany materii, co prowadzi do przewlekłej choroby nerek, a ostatecznie do schyłkowej niewydolności nerek.
W chorobie Denta typu 2, spowodowanej mutacjami w genie OCRL1, mechanizm jest nieco inny. Gen OCRL1 koduje enzym fosfatazę, która jest zaangażowana w regulację lipidów w błonach komórkowych, co ma kluczowe znaczenie dla prawidłowego funkcjonowania wielu procesów komórkowych, w tym endocytozy (procesu wchłaniania substancji przez komórki). Zaburzenie tego procesu również prowadzi do nieprawidłowej reabsorpcji w kanalikach proksymalnych. Ponieważ białko OCRL1 jest obecne nie tylko w nerkach, ale także w innych tkankach (w tym w mózgu i oczach), pacjenci z chorobą Denta typu 2 mogą mieć dodatkowe objawy pozanerkowe, takie jak łagodna niepełnosprawność intelektualna czy zaćma.
Krzywica obserwowana u niektórych pacjentów z chorobą Denta wynika z zaburzeń gospodarki wapniowo-fosforanowej. Nadmierna utrata fosforanów w moczu (fosfaturia) oraz problemy z reabsorpcją witaminy D prowadzą do obniżenia poziomu tych substancji we krwi, co jest niezbędne dla prawidłowej mineralizacji kości. W rezultacie kości stają się miękkie, słabe i podatne na deformacje, szczególnie u rosnących dzieci.
Ten poradnik ma pomóc Ci zrozumieć schorzenie. Nie zastąpi rozmowy z lekarzem, który najlepiej zna Twoją sytuację.
Opowiedz nam o swoim schorzeniu – przeszukamy wszystkie badania w Europie i skontaktujemy Cię z właściwym ośrodkiem.
