Zespół VEXAS Podstawowe informacje

Epidemiologia zespołu VEXAS

Zespół VEXAS jest stosunkowo rzadkim schorzeniem, choć najnowsze badania sugerują, że może występować częściej, niż początkowo sądzono. Według badań przeprowadzonych w Stanach Zjednoczonych, szacuje się, że na tę chorobę cierpi około 13 200 mężczyzn i około 2 300 kobiet powyżej 50. roku życia1. Oznacza to, że na zespół VEXAS choruje średnio 1 na 4 269 mężczyzn i 1 na 26 238 kobiet w tej grupie wiekowej2.

Choroba ta występuje częściej niż niektóre inne stany zapalne, takie jak zapalenie naczyń czy zespół mielodysplastyczny2. Zespół VEXAS został opisany po raz pierwszy w 2020 roku przez zespół badaczy z Narodowych Instytutów Zdrowia, co oznacza, że jest to stosunkowo nowe odkrycie w świecie medycyny31.

Zespół VEXAS dotyka przede wszystkim dorosłych mężczyzn, a objawy choroby rozwijają się zazwyczaj w piątej, szóstej lub siódmej dekadzie życia4. Kobiety chorują znacznie rzadziej, co może być związane z ochronnym działaniem niezmutowanych genów lub innymi czynnikami genetycznymi związanymi z chromosomem X5. Choroba ma wysoką śmiertelność – szacuje się, że nawet do połowy pacjentów umiera w ciągu pięciu lat od postawienia diagnozy12.

Przyczyny zespołu VEXAS

Zespół VEXAS jest wywoływany przez mutację genetyczną w genie o nazwie UBA1, który znajduje się na chromosomie X63. Jest to mutacja somatyczna, co oznacza, że powstaje w trakcie życia człowieka, a nie jest dziedziczona od rodziców ani przekazywana dzieciom1. Choroba nie jest też zakaźna, więc nie można się nią zarazić od innych osób1.

Gen UBA1 jest odpowiedzialny za produkcję enzymu o nazwie E1, czyli enzymu aktywującego ubikwitynę64. Ten enzym pełni bardzo ważną rolę w komórkach – pomaga oczyszczać je z niepotrzebnych i uszkodzonych białek oraz naprawiać szkody powstałe wewnątrz komórki6. Można to porównać do systemu śmieciowego w mieście – gdy śmieci nie są regularnie usuwane, zaczynają się gromadzić i powodować problemy.

U osób z zespołem VEXAS mutacja w genie UBA1 powoduje, że produkowane enzymy E1 nie działają prawidłowo6. Konkretnie, mutacja dotyka pozycji metioniny-41 (p.Met41) w genie UBA133. Ta zmiana prowadzi do utraty prawidłowej formy enzymu i powstania formy wadliwej, która nie może skutecznie wykonywać swojej pracy5.

Gdy enzymy E1 nie działają jak należy, proces usuwania odpadów białkowych z komórek jest zakłócony. Prowadzi to do zmniejszenia procesu zwanego ubikwitynacją, który jest kluczowy dla prawidłowego funkcjonowania komórek33. W rezultacie dochodzi do aktywacji wrodzonego układu odpornościowego i rozwoju ogólnoustrojowego stanu zapalnego33. Dokładny mechanizm, przez który mutacja UBA1 prowadzi do wszystkich objawów zespołu VEXAS, nie jest jeszcze w pełni zrozumiany przez naukowców33.

Czynniki ryzyka

Głównym czynnikiem ryzyka zachorowania na zespół VEXAS jest płeć męska. Choroba dotyka przede wszystkim mężczyzn, co jest związane z faktem, że gen UBA1 znajduje się na chromosomie X31. Mężczyźni mają tylko jeden chromosom X (drugi to chromosom Y), więc gdy dojdzie u nich do mutacji w jedynej kopii genu UBA1, nie mają drugiej, prawidłowej kopii, która mogłaby zrekompensować problem.

Kobiety chorują znacznie rzadziej, ponieważ mają dwa chromosomy X. Nawet jeśli jeden z nich niesie zmutowany gen UBA1, drugi chromosom X zazwyczaj zawiera prawidłową kopię genu, która może częściowo chronić przed rozwojem choroby5. W rzadkich przypadkach, gdy kobiety zachorują na zespół VEXAS, może to być związane z dodatkowymi zaburzeniami chromosomu X5.

Kolejnym istotnym czynnikiem ryzyka jest wiek. Zespół VEXAS rozwija się zazwyczaj u osób starszych, a objawy pojawiają się najczęściej między 50. a 80. rokiem życia41. Zakres wieku osób, u których zdiagnozowano chorobę, wynosi od 47 do 83 lat5. Późny wiek zachorowania może wynikać z faktu, że mutacja jest nabywana w trakcie życia, a jej skutki narastają stopniowo, lub z trudności w rozpoznaniu choroby we wcześniejszych stadiach5.

Mutacja odpowiedzialna za zespół VEXAS pojawia się w szczególnych komórkach układu odpornościowego i komórkach tworzących krew w szpiku kostnym1. Naukowcy odkryli mutację genu UBA1 w komórkach mieloidalnych, czyli białych krwinkach odpowiedzialnych za odpowiedź immunologiczną i proces zapalny1. Uważają oni, że te komórki aktywują się niepotrzebnie, wywołując objawy zapalne charakterystyczne dla zespołu VEXAS1.

Objawy zespołu VEXAS

Zespół VEXAS powoduje szeroki zakres objawów, które mogą dotykać wiele części ciała jednocześnie. Choroba charakteryzuje się przede wszystkim nawracającymi epizodami gorączki i nieprawidłowym stanem zapalnym4. W odróżnieniu od normalnego zapalenia, które jest reakcją układu odpornościowego na uraz lub infekcję, u osób z zespołem VEXAS stan zapalny pojawia się bez wyraźnej przyczyny – nie ma ani urazu, ani obcego patogenu, który mógłby go wywołać4.

Jednym z najczęstszych objawów jest zapalenie stawów, zwane artritis343. Stawy stają się bolesne, opuchnięte i sztywne, co utrudnia codzienne funkcjonowanie. Pacjenci mogą również doświadczać zapalenia chrząstki w uszach i nosie, co nazywane jest chondritis343. To może prowadzić do obrzęku i bolesności w tych obszarach.

Stan zapalny może również dotykać naczyń krwionośnych, powodując vasculitis, czyli zapalenie naczyń343. Skóra również często jest zajęta – może pojawić się dermatitis, czyli zapalenie skóry4. Zmiany skórne mogą przyjmować różne formy i być bardzo nieprzyjemne dla pacjenta.

Zespół VEXAS wpływa także na płuca i oczy64. Stan zapalny w płucach może powodować trudności w oddychaniu i obniżenie poziomu tlenu we krwi2. Zapalenie oczu może prowadzić do zaczerwienienia, bólu i problemów ze wzrokiem. U niektórych mężczyzn choroba może dotykać również jąder6. Powiększenie węzłów chłonnych również jest często obserwowane u pacjentów4.

Oprócz objawów zapalnych, zespół VEXAS powoduje problemy z krwią. Większość chorych rozwija niedokrwistość, czyli niedobór czerwonych krwinek4. Co więcej, czerwone krwinki, które są obecne, często są nieprawidłowo duże – stan ten nazywany jest niedokrwistością makrocytarną4. Pacjenci mogą również cierpieć na trombocytopenię, czyli niedobór płytek krwi, które są niezbędne do prawidłowego krzepnięcia krwi4.

U niektórych osób z zespołem VEXAS rozwija się zespół mielodysplastyczny, stan, w którym niedojrzałe komórki krwi nie rozwijają się prawidłowo4. W najgorszych przypadkach stan ten może przerodzić się w białaczkę, czyli raka krwi4. Szacuje się, że współistniejący zespół mielodysplastyczny występuje u około 40,6% pacjentów z zespołem VEXAS7.

Prewencja

Niestety, nie ma obecnie znanych metod zapobiegania zespołowi VEXAS. Ponieważ choroba jest wywoływana przez spontaniczną mutację genetyczną, która pojawia się w trakcie życia, nie można jej przewidzieć ani zapobiec jej wystąpieniu1. Mutacja nie jest dziedziczona od rodziców, więc nie ma możliwości wykrycia jej przed urodzeniem dziecka lub określenia ryzyka wystąpienia u potomstwa.

Ponieważ zespół VEXAS nie jest chorobą zakaźną, nie istnieją również żadne szczepionki ani środki ochronne, które mogłyby zmniejszyć ryzyko zachorowania1. Choroba rozwija się losowo u niektórych osób, głównie u starszych mężczyzn, z powodów, które nie są jeszcze w pełni zrozumiane przez naukowców.

Najważniejszym elementem prewencji wtórnej jest wczesne rozpoznanie choroby. Podniesienie świadomości wśród lekarzy na temat zespołu VEXAS może pomóc w szybszym stawianiu diagnozy u pacjentów z niewytłumaczonymi stanami zapalnymi i nieprawidłowościami krwi2. Im wcześniej choroba zostanie zdiagnozowana, tym szybciej można rozpocząć odpowiednie leczenie, co może poprawić rokowanie i jakość życia pacjentów.

Lekarze powinni brać pod uwagę możliwość zespołu VEXAS u pacjentów, którzy mają uporczywe i niewytłumaczalne stany zapalne, zwłaszcza gdy towarzyszą im niskie poziomy komórek krwi lub niedokrwistość2. Szczególną uwagę należy zwrócić na starszych mężczyzn z tymi objawami. Badania przesiewowe powinny obejmować test genetyczny na mutację w genie UBA18.

Patofizjologia zespołu VEXAS

Patofizjologia to inaczej nauka o zmianach, jakie zachodzą w organizmie podczas choroby. W przypadku zespołu VEXAS, zmiany te rozpoczynają się na poziomie komórkowym i rozchodzą się na cały organizm, powodując poważne konsekwencje zdrowotne.

Wszystko zaczyna się od mutacji w genie UBA1, który jest odpowiedzialny za produkcję enzymu E16. Enzym ten normalnie uczestniczy w procesie zwanym ubikwitynacją, który jest kluczowy dla prawidłowego funkcjonowania komórek4. Ubikwitynacja to proces, w którym małe białka zwane ubikwityną są przyłączane do innych białek w komórce. To oznakowanie działa jak etykieta, która mówi komórce: „to białko trzeba usunąć" lub „to białko należy naprawić"4.

U osób z zespołem VEXAS mutacja w genie UBA1 prowadzi do utraty prawidłowej formy enzymu E1, zwanej UBA1b, i powstawania wadliwej formy o nazwie UBA1c5. Ta wadliwa forma enzymu nie może skutecznie przeprowadzać procesu ubikwitynacji5. W rezultacie uszkodzone i niepotrzebne białka gromadzą się w komórkach zamiast być usuwane, co prowadzi do zakłócenia normalnego funkcjonowania komórki.

Nagromadzenie się tych białek powoduje aktywację wrodzonego układu odpornościowego33. Wrodzony układ odpornościowy to pierwsza linia obrony organizmu – reaguje szybko na zagrożenia, ale nie jest specyficzny. U osób z zespołem VEXAS ten układ staje się nadmiernie aktywny bez wyraźnej przyczyny, co prowadzi do ogólnoustrojowego stanu zapalnego33.

W szpiku kostnym, gdzie powstają komórki krwi, można zaobserwować charakterystyczne zmiany. W komórkach szpiku pojawiają się struktury zwane wakuolami – są to okrągłe, puste przestrzenie wewnątrz komórek6. Te wakuole są jedną z cech charakterystycznych zespołu VEXAS i dają pierwszą literę w nazwie choroby. Obecność wakuoli w komórkach szpiku kostnego jest widoczna podczas badania mikroskopowego i pomaga w postawieniu diagnozy.

Zaburzenia w szpiku kostnym prowadzą do problemów z produkcją komórek krwi. Powstaje za mało czerwonych krwinek, co powoduje niedokrwistość4. Te czerwone krwinki, które się tworzą, często są nieprawidłowo duże4. Również produkcja płytek krwi jest zaburzona, co prowadzi do problemów z krzepnięciem4. U niektórych pacjentów proces ten może się pogłębić, prowadząc do zespołu mielodysplastycznego, a nawet białaczki4.

Stan zapalny wywołany przez nadaktywny układ odpornościowy dotyka wielu narządów i tkanek. W stawach powoduje ból, obrzęk i sztywność. W naczyniach krwionośnych prowadzi do ich uszkodzenia i zapalenia. W płucach może powodować trudności w oddychaniu. W skórze wywołuje różnorodne zmiany zapalne. Wszystkie te objawy wynikają z tego samego podstawowego problemu – niewłaściwie działającego enzymu E1, który nie potrafi prawidłowo oczyszczać komórek z uszkodzonych białek.