Zespół stwardnienia guzowatego Podstawowe informacje

Epidemiologia zespołu stwardnienia guzowatego

Zespół stwardnienia guzowatego (w skrócie TSC, z angielskiego tuberous sclerosis complex) jest rzadkim schorzeniem genetycznym, które dotyka ludzi na całym świecie bez względu na pochodzenie etniczne, płeć czy miejsce zamieszkania. Szacuje się, że na świecie z tym stanem żyje około miliona osób, z czego około 50 000 mieszka w Stanach Zjednoczonych.12 Te liczby mogą nie wydawać się imponujące w skali globalnej, ale należy pamiętać, że wiele przypadków może pozostawać niezdiagnozowanych przez lata, zwłaszcza gdy objawy są łagodne.

Choroba może zostać rozpoznana w różnym wieku – połowa wszystkich przypadków jest diagnozowana zanim dziecko ukończy siedem miesięcy życia.2 Jednak u osób z łagodnymi objawami rozpoznanie może nastąpić znacznie później, czasem dopiero w wieku dorosłym. Dzieje się tak dlatego, że nasilenie objawów jest bardzo różne – niektóre osoby mają tak niewielkie zmiany, że przez długi czas nie wiedzą o swojej chorobie. Co ważne, TSC dotyka obu płci jednakowo i nie ma grup etnicznych, które byłyby bardziej narażone na zachorowanie.2

W Stanach Zjednoczonych każdego dnia rodzi się co najmniej dwoje dzieci z zespołem stwardnienia guzowatego.3 To oznacza, że mimo iż choroba jest rzadka, każdego roku dotyka wielu nowych rodzin. Warto dodać, że nawet w obrębie jednej rodziny – między rodzeństwem czy bliźniętami identycznymi – przebieg choroby może być zupełnie inny, co czyni TSC bardzo nieprzewidywalnym schorzeniem.

Przyczyny zespołu stwardnienia guzowatego

Zespół stwardnienia guzowatego jest chorobą genetyczną, co znaczy, że powstaje wskutek zmian w materiale genetycznym człowieka. Za rozwój TSC odpowiadają mutacje w dwóch genach: TSC1 lub TSC2.4 Geny te w normalnych warunkach pełnią funkcję hamującą – kontrolują tempo podziału komórek i zapobiegają ich nadmiernemu rozrostowi. Gdy dojdzie do mutacji w jednym z tych genów, komórki zaczynają się dzielić zbyt szybko i tworzyć nadmiar tkanki, co prowadzi do powstawania guzów.

Istnieją dwa główne scenariusze, w których dochodzi do wystąpienia TSC. W pierwszym przypadku dziecko dziedziczy zmutowany gen od jednego z rodziców, który także ma zespół stwardnienia guzowatego. W drugim, częstszym scenariuszu, mutacja pojawia się spontanicznie – podczas rozwoju płodu, bez żadnej historii choroby w rodzinie.4 To tłumaczy, dlaczego wiele rodzin jest zaskoczonych diagnozą, gdy nigdy wcześniej nie słyszały o tej chorobie.

Guzy powstające w TSC są nazywane hamartomasami – są to zmiany łagodne, nienowotworowe, które tworzą się z nadmiaru komórek.5 Mimo że nie są rakami, mogą powodować poważne problemy zdrowotne, w zależności od tego, gdzie się znajdują. Na przykład guzy w mózgu mogą wywoływać napady padaczkowe, a guzy w nerkach mogą prowadzić do niewydolności tego narządu.

Czynniki ryzyka

Głównym czynnikiem ryzyka wystąpienia zespołu stwardnienia guzowatego jest dziedziczenie zmutowanego genu od rodzica z TSC. Jeśli jedno z rodziców ma tę chorobę, istnieje 50% szansa, że ich dziecko również ją odziedziczy. Jednak w większości przypadków – według szacunków w około dwóch trzecich – choroba pojawia się spontanicznie, bez wcześniejszej historii rodzinnej.4

Nie ma znanych czynników środowiskowych, behawioralnych czy związanych ze stylem życia, które zwiększałyby ryzyko wystąpienia TSC. To czysto genetyczna kondycja, której nie można zapobiec przez zmianę nawyków czy unikanie określonych substancji. Choroba nie jest zakaźna i nie można jej "złapać" od innych ludzi. Każda osoba, niezależnie od rasy, pochodzenia etnicznego, płci czy miejsca zamieszkania, ma takie samo ryzyko spontanicznej mutacji genetycznej prowadzącej do TSC.

Objawy zespołu stwardnienia guzowatego

Objawy TSC mogą być niezwykle zróżnicowane – u niektórych osób choroba objawia się bardzo łagodnie, podczas gdy u innych prowadzi do poważnych, zagrażających życiu powikłań. U wielu pacjentów pierwsze symptomy pojawiają się w niemowlęctwie lub wczesnym dzieciństwie, ale mogą też rozwinąć się dopiero po latach.1 To sprawia, że choroba jest trudna do przewidzenia i wymaga ciągłej czujności ze strony lekarzy i rodzin.

Zmiany skórne należą do najczęstszych i często najwcześniejszych objawów TSC – praktycznie wszystkie osoby z tym zespołem mają jakieś nieprawidłowości na skórze.6 Mogą to być jasne, odbarwione plamy na skórze, które są widoczne już u niemowląt. Z czasem pojawiają się też inne zmiany, takie jak pogrubienia i zgrubienia skóry, zmiany pod paznokciami czy charakterystyczne narosty na twarzy zwane włókniakami naczyniowymi twarzy, które zwykle rozwijają się w dzieciństwie.6

Problemy neurologiczne są jednymi z najpoważniejszych konsekwencji TSC. W mózgu osób z tym zespołem tworzą się trzy rodzaje zmian: guzki korowe (od których wzięła się nazwa choroby), guzki podwyściółkowe oraz olbrzymiokomórkowe gwiaździaki podwyściółkowe, zwane w skrócie SEGA.1 Te ostatnie mogą rosnąć i blokować przepływ płynu mózgowo-rdzeniowego, co prowadzi do groźnego wzrostu ciśnienia w czaszce, bólów głowy, nudności i wymiotów.45

Napady padaczkowe dotykają około 85% osób z TSC i są spowodowane guzami w mózgu.7 U niemowląt mogą występować specyficzne napady zwane skurczami infantylnymi, które wyglądają jak nagłe zgięcia ciała. Oprócz padaczki, osoby z TSC mogą mieć opóźnienia rozwojowe, niepełnosprawność intelektualną, problemy z komunikacją społeczną (w tym autyzm), zaburzenia zachowania i problemy z nadpobudliwością.6 Te wszystkie trudności są określane wspólnym mianem zaburzeń neuropsychiatrycznych związanych z TSC, w skrócie TAND.

Guzy w nerkach są również bardzo powszechne – mogą to być torbiele lub łagodne narosty zwane naczyniowo-tłuszczakomięsakami.6 Gdy rosną, mogą powodować ból, prowadzić do niewydolności nerek, a w najgorszych przypadkach pękać i wywoływać groźne krwawienia. W bardzo rzadkich sytuacjach w nerkach może rozwinąć się złośliwy guz nowotworowy.

W sercu, zwłaszcza u płodów i niemowląt, mogą pojawić się guzy zwane mięśniakami prążkowanokomórkowymi. Często są wykrywane podczas rutynowego badania ultrasonograficznego w ciąży.7 Te guzy mogą blokować przepływ krwi w sercu lub wywoływać zaburzenia rytmu serca, prowadząc do niewydolności krążenia. Na szczęście guzy sercowe są zazwyczaj największe przy urodzeniu i z czasem maleją, nie powodując problemów w późniejszym życiu.

Niektóre kobiety z TSC rozwijają schorzenie płuc zwane limfangioleiomiomatozą (LAM), które charakteryzuje się nieprawidłowym rozrostem tkanki mięśniowej w płucach, prowadzącym do kaszlu, duszności, bólu w klatce piersiowej, a czasem zapaści płuca.6 Mogą również występować zmiany w oczach, takie jak guzy w siatkówce, które na szczęście rzadko wpływają na wzrok.

Zapobieganie

Ze względu na to, że zespół stwardnienia guzowatego jest chorobą genetyczną, nie istnieją metody zapobiegania jej wystąpieniu. Nie można uniknąć tej choroby poprzez zmiany stylu życia, przyjmowanie suplementów czy stosowanie szczepionek. Mutacje w genach TSC1 lub TSC2 powstają losowo podczas rozwoju płodu lub są dziedziczone od rodzica z TSC, co nie podlega kontroli człowieka.

Jednak mimo braku możliwości zapobiegania samej chorobie, istnieją sposoby na zminimalizowanie jej wpływu na zdrowie i jakość życia. Kluczowe znaczenie ma wczesna diagnoza i rozpoczęcie regularnego monitorowania stanu zdrowia.3 Badania wykazały, że wczesne rozpoznanie TSC i szybkie wprowadzenie odpowiednich interwencji medycznych mogą znacząco poprawić długoterminowe rokowania pacjenta.

Dla rodzin, w których jedno z rodziców ma TSC, dostępne jest poradnictwo genetyczne. Specjaliści genetycy mogą pomóc zrozumieć ryzyko przekazania choroby dziecku (wynosi ono 50%) i omówić dostępne opcje, w tym diagnostykę prenatalną, która pozwala wykryć mutację już w czasie ciąży.8 Wczesna wiedza o diagnozie umożliwia przygotowanie się do opieki nad dzieckiem i rozpoczęcie leczenia od pierwszych dni życia.

Ważnym elementem jest także regularne wykonywanie badań przesiewowych u osób z potwierdzonym TSC, aby wcześnie wykrywać nowe guzy lub powikłania, zanim staną się one niebezpieczne. Systematyczne wizyty u specjalistów – neurologów, nefrologów, kardiologów i innych – pozwalają na odpowiednią reakcję i zapobieganie najpoważniejszym konsekwencjom choroby.

Patofizjologia – jak TSC zmienia pracę organizmu

Aby zrozumieć, jak zespół stwardnienia guzowatego wpływa na organizm, trzeba najpierw poznać rolę genów TSC1 i TSC2 w zdrowych komórkach. Te dwa geny produkują białka (odpowiednio: hamartynę i tuberynę), które wspólnie tworzą kompleks działający jak hamulec dla wzrostu komórek. W normalnych warunkach ten kompleks kontroluje szlak sygnałowy zwany mTOR (skrót od mechanistic target of rapamycin), który reguluje podział komórek, ich wzrost i metabolizm.9

Gdy dochodzi do mutacji w genie TSC1 lub TSC2, hamulec przestaje działać prawidłowo. Szlak mTOR staje się nadmiernie aktywny, co powoduje, że komórki zaczynają się dzielić i rosnąć w niekontrolowany sposób. W rezultacie powstają skupiska nadmiarowych komórek, które tworzą guzy zwane hamartomasami. Mimo że guzy te są łagodne (nienowotworowe), mogą powodować poważne problemy zdrowotne w zależności od miejsca, w którym się znajdują.

W mózgu te nieprawidłowe skupiska komórek tworzą guzki korowe – zmiany, które zakłócają normalną architekturę kory mózgowej i są główną przyczyną napadów padaczkowych u osób z TSC.5 Guzki te mogą także wpływać na rozwój mózgu dziecka, prowadząc do opóźnień intelektualnych i problemów poznawczych. W ściankach komór mózgowych (przestrzeni wypełnionych płynem mózgowo-rdzeniowym) mogą powstawać guzki podwyściółkowe, które czasem rozrastają się, tworząc większe struktury zwane SEGA. Te ostatnie mogą blokować przepływ płynu i powodować groźny wzrost ciśnienia wewnątrzczaszkowego.

W nerkach nadmierny wzrost komórek prowadzi do tworzenia się naczyniowo-tłuszczakomięsaków – guzów składających się z komórek tłuszczowych, mięśniowych i naczyń krwionośnych. Z czasem mogą one rosnąć i powodować bóle, krwawienia, a w najgorszych przypadkach prowadzić do niewydolności nerek. W płucach u niektórych kobiet dochodzi do nieprawidłowego rozrostu komórek mięśni gładkich, co prowadzi do zniszczenia struktury płuc i problemów z oddychaniem.

Zmiany w skórze także wynikają z nadmiernego wzrostu komórek – jasne plamy na skórze powstają z powodu zmniejszenia ilości pigmentu w komórkach skóry, podczas gdy pogrubienia i włókniaki naczyniowe twarzy są efektem rozrostu komórek skóry i naczyń krwionośnych. W sercu guzy powstają z komórek mięśnia sercowego i są najczęściej widoczne u płodów i niemowląt, po czym zazwyczaj zmniejszają się z wiekiem.

Zrozumienie patofizjologii TSC było kluczowe dla rozwoju nowoczesnych terapii. Odkrycie, że problem leży w nadaktywności szlaku mTOR, doprowadziło do zastosowania leków hamujących ten szlak (inhibitory mTOR, takie jak ewerolimus), które mogą zmniejszać rozmiar niektórych guzów i poprawiać objawy choroby.10