Nadekspresja genu fuzyjnego NTRK Podstawowe informacje

Czym jest nadekspresja genu fuzyjnego NTRK?

Geny NTRK kodują rodzinę białek receptorowych kinazy tyrozynowej, które w prawidłowych warunkach odgrywają ważną rolę w rozwoju układu nerwowego. Istnieją trzy geny z tej rodziny: NTRK1, NTRK2 i NTRK3, które odpowiadają za produkcję białek TRK A, TRK B i TRK C. Te białka uczestniczą w przekazywaniu sygnałów z zewnątrz komórki do jej wnętrza, regulując procesy wzrostu, przeżycia i różnicowania komórek nerwowych. Jednak gdy dochodzi do nienaturalnego połączenia fragmentu jednego z genów NTRK z fragmentem innego genu, powstaje fuzja genowa NTRK. Taka fuzja prowadzi do wytwarzania nieprawidłowego białka fuzyjnego TRK, które może zakłócić normalny wzrost komórek i prowadzić do powstania nowotworu.1

Fuzja genowa to zmiana w strukturze materiału genetycznego, która pojawia się, gdy fragment chromosomu zawierającego gen NTRK odrywa się i przyłącza do genu znajdującego się na innym chromosomie. W wyniku tego powstaje hybrydowy gen, który zawiera część genu NTRK oraz część tak zwanego partnera fuzyjnego. To nietypowe połączenie powoduje, że komórki zaczynają produkować białko fuzyjne TRK, które jest stale aktywne, nawet bez odpowiednich sygnałów z otoczenia. Takie niekontrolowane działanie tego białka uruchamia szlaki sygnałowe odpowiedzialne za przeżycie komórki, jej wzrost i namnażanie się, co ostatecznie napędza rozwój nowotworu.2

Pierwsze białko fuzyjne TRK zostało odkryte już na początku lat 80. XX wieku w linii komórkowej raka jelita grubego. Od tego czasu fuzje genów NTRK zidentyfikowano w wielu różnych typach nowotworów, obejmujących zarówno mięsaki, raki nabłonkowe, jak i nowotwory hematologiczne występujące u dorosłych i dzieci. Odkrycie fuzji NTRK doprowadziło do opracowania specjalistycznych leków – inhibitorów białka TRK – które w ostatnich latach zrewolucjonizowały leczenie pacjentów z tymi rzadkimi, ale poważnymi zaburzeniami genetycznymi.1

Epidemiologia – jak często występuje nadekspresja genu fuzyjnego NTRK?

Fuzje genów NTRK należą do rzadkich zmian genetycznych występujących w nowotworach. W większości typów nowotworów częstość ich występowania wynosi poniżej 1%, a w niektórych przypadkach dotyczy zaledwie ułamka procenta wszystkich zachorowań. Na przykład w niedrobnokomórkowym raku płuca (NSCLC) fuzje NTRK pojawiają się u około 0,1–0,2% pacjentów. To oznacza, że na tysiąc osób z tym rodzajem raka tylko jedna lub dwie mogą mieć tę specyficzną zmianę genetyczną.3

Mimo ogólnie niskiej częstości występowania fuzji NTRK w populacji nowotworowej, istnieją pewne rzadkie typy nowotworów, w których te zmiany genetyczne są znacznie bardziej powszechne. Dotyczy to na przykład włókniakomięsaka u niemowląt, wydzielniczego raka piersi czy analogowego wydzielniczego raka gruczołów ślinowych. W tych nowotworach fuzje NTRK mogą występować nawet u ponad 90% pacjentów, co czyni je niemal charakterystyczną cechą tych rzadkich chorób.4

Warto podkreślić, że fuzje NTRK nie wybierają płci ani wieku – występują zarówno u dorosłych, jak i u dzieci, a także dotyczą wielu różnych narządów i tkanek. Badania kliniczne wykazały, że nowotwory z fuzją NTRK można znaleźć w tarczycy, płucach, jelicie grubym, piersi, gruczołach ślinowych, mózgu, nerkach i wielu innych miejscach. Właśnie ta szeroka różnorodność typów nowotworów, w których może pojawić się fuzja NTRK, sprawia, że badania przesiewowe w kierunku tej zmiany genetycznej są istotne dla wielu grup pacjentów onkologicznych.5

Przyczyny powstawania fuzji genów NTRK

Fuzje genów NTRK powstają w wyniku nieprawidłowości w procesach zachodzących w obrębie chromosomów w komórkach. Komórki ludzkiego organizmu zawierają chromosomy – struktury, które przechowują geny. W normalnych warunkach chromosomy zachowują swoją strukturę i porządek. Czasem jednak dochodzi do błędów, zwłaszcza podczas podziału komórki lub pod wpływem uszkodzeń DNA. Gdy fragment chromosomu zawierający jeden z genów NTRK ulegnie przerwaniu i połączy się z fragmentem innego chromosomu zawierającego inny gen, tworzy się fuzja genowa.2

Nie ma jednej, prostej przyczyny, która wywoływałaby fuzje NTRK. Wiadomo jednak, że mogą one powstawać losowo, w wyniku spontanicznych błędów kopiowania DNA lub naprawy uszkodzeń genetycznych. Niektóre czynniki środowiskowe, takie jak promieniowanie jonizujące czy narażenie na pewne substancje chemiczne, mogą zwiększać ogólne ryzyko uszkodzeń chromosomów, choć bezpośredni związek tych czynników z fuzjami NTRK nie został w pełni udowodniony. W większości przypadków fuzje NTRK pojawiają się sporadycznie i nie są dziedziczone od rodziców – to znaczy, że powstają w pojedynczej komórce organizmu, która następnie przekształca się w komórkę nowotworową.1

Co ważne, fuzje NTRK nie są przenoszone przez kontakt z chorym ani nie są chorobą zakaźną. To zmiana genetyczna, która zachodzi wewnątrz komórki i dotyczy tylko tych komórek, które uległy transformacji nowotworowej. Nie ma możliwości „zarażenia się" fuzją NTRK od innej osoby.5

Czynniki ryzyka rozwoju nowotworów z fuzją NTRK

Ponieważ fuzje genów NTRK powstają w sposób losowy i spontaniczny, trudno wskazać jednoznaczne czynniki ryzyka, które zwiększałyby prawdopodobieństwo ich wystąpienia u konkretnej osoby. W przeciwieństwie do niektórych innych mutacji nowotworowych, które mogą być związane z paleniem papierosów, dietą czy narażeniem na określone substancje chemiczne, fuzje NTRK nie są bezpośrednio powiązane z żadnym znanym stylem życia czy zachowaniem.5

Pewne dane sugerują, że w przypadku niektórych nowotworów, takich jak rak jelita grubego, fuzje NTRK mogą częściej występować w nowotworach z niestabilnością mikrosatelitarną (MSI-High). Niestabilność mikrosatelitarna to stan, w którym komórki nowotworowe mają problemy z naprawą błędów w DNA, co prowadzi do gromadzenia się wielu mutacji. Pacjenci z nowotworami wykazującymi niestabilność mikrosatelitarną mogą być więc nieco bardziej narażeni na obecność fuzji NTRK, choć nadal dotyczy to stosunkowo małej grupy osób.2

Nie istnieją również wyraźne czynniki związane z płcią, wiekiem czy pochodzeniem etnicznym, które zwiększałyby ryzyko wystąpienia fuzji NTRK. Zmiany te mogą pojawić się zarówno u mężczyzn, jak i u kobiet, u młodszych i starszych pacjentów, niezależnie od geograficznej lokalizacji czy grupy etnicznej. Fakt, że fuzje NTRK mogą występować w tak wielu różnych typach nowotworów, dodatkowo potwierdza ich losowy charakter.5

Objawy nowotworów z nadekspresją genu fuzyjnego NTRK

Objawy nowotworów z fuzją genów NTRK nie różnią się zasadniczo od objawów nowotworów bez tej zmiany genetycznej. Oznacza to, że nie ma specyficznych oznak, które jednoznacznie wskazywałyby na obecność fuzji NTRK. Objawy zależą przede wszystkim od rodzaju nowotworu, jego lokalizacji w organizmie oraz zaawansowania choroby.5

Na przykład pacjent z rakiem płuca z fuzją NTRK może odczuwać uporczywy kaszel, duszność, ból w klatce piersiowej czy odkrztuszanie krwi – objawy typowe dla nowotworów układu oddechowego. Z kolei osoba z nowotworem tarczycy może zauważyć guzek na szyi, trudności w połykaniu lub chrypkę. Pacjenci z nowotworami jelit mogą zgłaszać bóle brzucha, zmiany w wypróżnieniach, krew w stolcu czy nagłą utratę masy ciała. Wszystkie te objawy nie są specyficzne dla fuzji NTRK i mogą występować również w innych typach nowotworów.3

Jednakże badania wskazują, że nowotwory z fuzją NTRK mogą charakteryzować się większą agresywnością. Fuzja NTRK jest związana z wzmożoną zdolnością komórek nowotworowych do migracji i inwazji, co oznacza, że nowotwór może szybciej rosnąć i łatwiej rozprzestrzeniać się na inne obszary organizmu. Procesy te zachodzą poprzez aktywację tak zwanego przejścia nabłonkowo-mezenchymalnego (EMT), które ułatwia komórkom nowotworowym oderwanie się od pierwotnego guza, przedostanie się przez tkanki i tworzenie przerzutów. W praktyce może to oznaczać, że pacjenci z fuzją NTRK mogą mieć zaawansowany etap choroby w momencie rozpoznania, co często wiąże się z gorszym rokowaniem.66

Warto podkreślić, że rozpoznanie obecności fuzji NTRK nie jest możliwe wyłącznie na podstawie objawów klinicznych. Wymaga to specjalistycznych badań laboratoryjnych, które pozwalają na dokładne określenie profilu molekularnego nowotworu. Dlatego kluczowe jest, aby lekarze prowadzący leczenie onkologiczne kierowali pacjentów na odpowiednie testy diagnostyczne, zwłaszcza w przypadku rzadkich lub trudnych do leczenia nowotworów.1

Profilaktyka – czy można zapobiec powstawaniu fuzji NTRK?

Ze względu na losowy i spontaniczny charakter powstawania fuzji genów NTRK, nie istnieją znane metody profilaktyki, które mogłyby zapobiec ich powstaniu. W przeciwieństwie do niektórych nowotworów, w których zmiany stylu życia – takie jak rzucenie palenia, zdrowa dieta czy unikanie nadmiernego nasłonecznienia – mogą zmniejszyć ryzyko zachorowania, w przypadku fuzji NTRK nie ma dostępnych działań prewencyjnych, które można by zalecić pacjentom.5

Niemniej jednak istnieją pewne ogólne zasady zdrowego trybu życia, które mogą wspierać ogólną odporność organizmu i zmniejszać ryzyko rozwoju nowotworów w ogóle. Należą do nich utrzymywanie zdrowej masy ciała, regularna aktywność fizyczna, zbilansowana dieta bogata w warzywa i owoce, unikanie nadmiernego spożycia alkoholu oraz niepalenie tytoniu. Choć te działania nie zapobiegną bezpośrednio powstawaniu fuzji NTRK, mogą przyczynić się do ogólnej poprawy stanu zdrowia i zmniejszenia ryzyka różnych chorób, w tym niektórych typów nowotworów.5

Kluczowym elementem w zarządzaniu zdrowiem pacjentów z grupy ryzyka nowotworów jest regularne wykonywanie badań przesiewowych, zwłaszcza w przypadku osób z obciążającym wywiadem rodzinnym lub innymi czynnikami ryzyka. Wczesne wykrycie nowotworu – niezależnie od tego, czy zawiera on fuzję NTRK, czy nie – znacząco zwiększa szanse na skuteczne leczenie. Należy również pamiętać, że w przypadku diagnozowania nowotworu, przeprowadzenie testów molekularnych, w tym badania w kierunku fuzji NTRK, może umożliwić dobór najbardziej odpowiedniej terapii celowanej.1

Patofizjologia – jak fuzja NTRK wpływa na organizm?

Aby zrozumieć, jak fuzja genów NTRK prowadzi do rozwoju nowotworu, warto najpierw poznać rolę prawidłowych białek TRK. W normalnych warunkach białka TRK działają jako receptory na powierzchni komórek nerwowych. Gdy neurotrofina – naturalny sygnał molekularny – przyłącza się do receptora TRK, uruchamia to szereg procesów wewnątrzkomórkowych, które wspierają wzrost, różnicowanie i przeżycie komórki nerwowej. Jest to precyzyjnie kontrolowany proces, który zachodzi tylko wtedy, gdy jest to potrzebne dla prawidłowego rozwoju i funkcjonowania układu nerwowego.1

W przypadku fuzji genowej NTRK sytuacja wygląda inaczej. Powstałe białko fuzyjne TRK jest niejako „zawsze włączone" – działa niezależnie od obecności neurotrofiny. Oznacza to, że sygnały wzrostowe i przeżycia są przesyłane do wnętrza komórki w sposób ciągły i niekontrolowany. W konsekwencji komórka zaczyna się dzielić bez ograniczeń, co prowadzi do powstawania nowotworu. Co więcej, stałe pobudzenie szlaków sygnałowych, takich jak MAPK/ERK i PI3K/AKT, powoduje, że komórki nowotworowe stają się bardziej odporne na mechanizmy naturalnej śmierci komórki (apoptozy), a także aktywnie wspierają procesy angiogenezy – tworzenia nowych naczyń krwionośnych, które zaopatrują guz w składniki odżywcze i tlen.4

Badania laboratoryjne wykazały, że nowotwory z fuzją NTRK mają zwiększoną zdolność do migracji i inwazji, co ułatwia im rozprzestrzenianie się na inne części organizmu. Proces ten jest ściśle związany z aktywacją przejścia nabłonkowo-mezenchymalnego (EMT). Podczas EMT komórki nabłonkowe, które normalnie są ściśle przylegające do siebie i tworzą warstwy wyściełające różne narządy, zmieniają swoje właściwości i stają się bardziej ruchliwe, przypominając komórki mezenchymalne (tkankowe). To sprawia, że łatwiej mogą oderwać się od pierwotnego guza, przedostać się przez otaczające tkanki i naczynia krwionośne, a następnie dotrzeć do odległych narządów, tworząc przerzuty.66

Badania wskazują również, że fuzje NTRK wchodzą w interakcje z innymi białkami w komórce, takimi jak ECM1 i NOVA1, co może dodatkowo wpływać na agresywność nowotworu. Choć dokładne mechanizmy tych interakcji wciąż są przedmiotem intensywnych badań, wiadomo, że współpraca tych czynników molekularnych odgrywa kluczową rolę w progresji choroby nowotworowej i jej rozprzestrzenianiu się.66