Zespół Aicardiego-Goutièresa

Czym jest zespół Aicardiego-Goutièresa?

Zespół Aicardiego-Goutièresa (w skrócie AGS) to rzadka choroba dziedziczna, która dotyka mózgu, układu odpornościowego oraz skóry1. Choroba ta została po raz pierwszy opisana w 1984 roku na podstawie ośmiu przypadków, a nazwę "zespół Aicardiego-Goutièresa" nadano jej w 1992 roku2. Występuje ona we wszystkich populacjach na całym świecie, choć prawdopodobnie jest niedodiagnozowana2.

W przebiegu AGS dochodzi do nieprawidłowego działania układu odpornościowego. Organizm pacjenta wytwarza zbyt dużo specjalnej substancji chemicznej zwanej interferonem1. Interferon to cząsteczka, która normalnie pomaga organizmowi walczyć z infekcjami. W przypadku AGS układ odpornościowy błędnie atakuje własne tkanki organizmu, szczególnie białą substancję mózgu1. Biała substancja składa się z włókien nerwowych pokrytych mieliną – substancją, która chroni nerwy i pozwala im szybko przesyłać informacje. Ta utrata białej substancji powoduje trwałe uszkodzenie mózgu1.

AGS należy do grupy chorób nazywanych interferonopatiami typu I, czyli zaburzeń związanych z nadmierną produkcją interferonu typu I3. Niektóre cechy tej choroby przypominają objawy infekcji nabytej w czasie ciąży, a także mogą pokrywać się z objawami tocznia rumieniowatego układowego (SLE), choroby autoimmunologicznej2.

Objawy i przebieg choroby

Objawy zespołu Aicardiego-Goutièresa zazwyczaj pojawiają się w ciągu pierwszych sześciu miesięcy życia dziecka4. Początkowo rodzice mogą zauważyć trudności z karmieniem, wymioty oraz brak postępów w rozwoju umiejętności ruchowych i społecznych4. Niemowlęta dotknięte tą chorobą są zwykle bardzo drażliwe i słabo się odżywiają5.

W miarę postępu choroby pojawiają się poważniejsze objawy neurologiczne. Dzieci doświadczają encefalopatii, czyli ciężkiego zaburzenia funkcjonowania mózgu, które może trwać tygodnie lub miesiące5. Dochodzi do cofania się rozwoju – dziecko zaczyna tracić umiejętności, które już wcześniej opanowało5. Może wystąpić mikrocefalia, czyli nieprawidłowo mały obwód głowy, spowodowana spowolnieniem wzrostu mózgu i czaszki5.

Charakterystyczne problemy neurologiczne obejmują spastyczność (sztywność mięśni), dystonię (mimowolne napięcie różnych mięśni) oraz hipotonię (osłabione napięcie mięśniowe)5. Dzieci mogą mieć także napady padaczkowe, nieprawidłowe ruchy gałek ocznych oraz problemy ze wzrokiem, w tym utratę wzroku czy jaskrę (podwyższone ciśnienie w oku)5.

Badania obrazowe mózgu ujawniają utratę białej substancji (leukodystrofię) oraz nieprawidłowe odkładanie się wapnia w mózgu (zwapnienia)5. Te zmiany prowadzą do głębokich zaburzeń intelektualnych u większości pacjentów5.

Niektóre dzieci mogą mieć również objawy pozamózgowe. U noworodków może wystąpić powiększenie wątroby i śledziony (hepatosplenomegalia), podwyższone enzymy wątrobowe oraz niedobór płytek krwi potrzebnych do prawidłowego krzepnięcia krwi (trombocytopenia)5. Mogą rozwinąć się gorączki niemające związku z infekcją5. Na skórze często pojawiają się charakterystyczne zmiany, takie jak odmrożenia (szczególnie na stopach), sinica kończyn,plamica czy wybroczyny6.

Formy choroby

AGS często dzieli się na dwa typy w zależności od ciężkości objawów i wieku, w którym się rozpoczynają: forma wczesna (czasami nazywana klasyczną) oraz forma późniejsza5.

Forma wczesna dotyka około 20 procent wszystkich dzieci z AGS7. Te niemowlęta rodzą się z nieprawidłowościami neurologicznymi i wątrobowymi, takimi jak powiększenie wątroby i śledziony oraz podwyższone enzymy wątrobowe. Ich niespokojne zachowanie i słaba zdolność karmienia naśladują wrodzoną infekcję wirusową7.

Dzieci z formą o późniejszym początku zaczynają wykazywać objawy po pierwszych tygodniach lub miesiącach normalnego rozwoju7. Objawy pojawiają się jako postępujące spowolnienie wzrostu głowy, osłabienie lub sztywność mięśni oraz opóźnienia poznawcze i rozwojowe, które mogą mieć nasilenie od umiarkowanego do ciężkiego7. Objawy trwają przez kilka miesięcy i obejmują drażliwość, niepocieszony płacz, okresową gorączkę, napady padaczkowe oraz utratę umiejętności rozwojowych7.

Warto zaznaczyć, że oryginalne opisy AGS sugerowały, że choroba jest zawsze ciężka i związana z nieustającym pogorszeniem neurologicznym2. Jednak wraz z rozwojem technik sekwencjonowania genów zakres objawów związanych z genami AGS znacząco się poszerzył i pojawiły się nowe obrazy kliniczne wykraczające poza klasyczną prezentację3. W niektórych przypadkach może wystąpić mniejsze upośledzenie i pewne zachowanie kontaktu z otoczeniem oraz interakcji społecznych4.

Przyczyny genetyczne

Zespół Aicardiego-Goutièresa może wystąpić w wyniku mutacji (wariantów) w jednym z kilku różnych genów. Do tej pory zidentyfikowano dziewięć genów odpowiedzialnych za tę chorobę, a są to: TREX1, RNASEH2A, RNASEH2B, RNASEH2C (które razem kodują kompleks enzymu rybonukleazy H2), SAMHD1, ADAR1 oraz IFIH1 (kodujący MDA5)2.

Te warianty genetyczne powodują zwiększoną produkcję interferonu1. Interferon normalnie pomaga organizmowi w obronie przed infekcjami, ale w AGS jego nadprodukcja prowadzi do zapalenia i uszkodzenia tkanek, szczególnie w układzie nerwowym. Nadaktywacja odporności wrodzonej spowodowana nadmierną produkcją interferonu odgrywa kluczową rolę w AGS, prowadząc do uszkodzenia wielu narządów z głównym zajęciem ośrodkowego układu nerwowego3.

Choroba może być dziedziczona w sposób autosomalny recesywny (gdy oboje rodzice są nosicielami zmutowanego genu) lub autosomalny dominujący (gdy wystarczy jedna zmutowana kopia genu)6.

Rozpoznanie choroby

Rozpoznanie zespołu Aicardiego-Goutièresa opiera się na połączeniu objawów klinicznych, badań obrazowych oraz testów genetycznych. Badania obrazowe, takie jak rezonans magnetyczny (MRI) lub tomografia komputerowa (CT), mogą ujawnić charakterystyczne zmiany w mózgu, w tym utratę białej substancji i zwapnienia5.

Kluczowym elementem diagnostyki jest badanie płynu mózgowo-rdzeniowego, w którym może być stwierdzona limfocytoza (podwyższona liczba limfocytów) bez obecności infekcji4. To zjawisko określa się jako "sterylną limfocytozę płynu mózgowo-rdzeniowego".

Ostateczne potwierdzenie diagnozy wymaga sekwencjonowania całego egzomu lub badań genetycznych ukierunkowanych na znane geny AGS2. Testy genetyczne pozwalają zidentyfikować konkretną mutację odpowiedzialną za chorobę u danego pacjenta.

Możliwości leczenia

Obecnie nie istnieje specyficzne i skuteczne leczenie przyczynowe zespołu Aicardiego-Goutièresa3. Dostępne podejścia terapeutyczne ograniczają się do interwencji ukierunkowanych na konkretne objawy i leczenia wielu współistniejących problemów zdrowotnych3.

Tradycyjnie stosowano leczenie podtrzymujące i objawowe, które może obejmować leki przeciwpadaczkowe w przypadku napadów, fizjoterapię dla poprawy funkcji ruchowych oraz wsparcie żywieniowe8. Konwencjonalna immunosupresja (tłumienie układu odpornościowego) zazwyczaj nie przynosi dobrych rezultatów w AGS9.

W ostatnich latach pojawiły się nowe strategie immunosupresyjne. Jednym z badanych podejść jest stosowanie inhibitorów JAK, takich jak ruksolitynib, które blokują szlak sygnalizacyjny interferonu9. Ruksolitynib był podawany niektórym pacjentom z AGS przez kilka lat, przynosząc poprawę w zakresie wysypki, objawów hematologicznych i funkcji wątroby9.

Innym obiecującym lekiem jest tocilizumab, przeciwciało monoklonalne skierowane przeciwko interleukinie 6. W opisanych przypadkach tocilizumab skutecznie zmniejszał reakcję zapalną u pacjentów z AGS, u których ruksolitynib nie zdołał całkowicie opanować procesu zapalnego9.

Niezwykle obiecujące są również nowe terapie celowane w RNA. Badacze z Uniwersytetu w Sydney ogłosili przełom w leczeniu AGS – terapię celującą w receptor interferonu alfa przy użyciu antysensownych oligonukleotydów10. W badaniach na myszach terapia ta skutecznie zatrzymała postęp AGS, zmniejszając neuroznpálenie i uszkodzenie neuronów oraz przywracając integralność bariery krew-mózg10. Wyniki te dają nadzieję na potencjalne odwrócenie szkodliwych skutków AGS i stanowią podstawę dla przyszłych badań klinicznych u ludzi10.

Postępy w zrozumieniu patogenezy AGS mogą otworzyć drogę do nowych i bardziej skutecznych terapii3. Nowe leki specyficznie celujące w szlak interferonowy mogą przynieść nową nadzieję pacjentom z AGS3.

Rokowanie

Przebieg zespołu Aicardiego-Goutièresa jest ciężki i postępujący. Zajęcie układu nerwowego z pewnością stanowi główną przyczynę śmiertelności i zachorowalności u pacjentów z AGS3. Choroba jest zazwyczaj albo śmiertelna, albo prowadzi do uporczywego stanu wegetatywnego we wczesnym dzieciństwie4. Śmierć występuje u 25 procent pacjentów przed ukończeniem 17 roku życia4.

W wyniku uszkodzenia neurologicznego większość osób z AGS ma głębokie niepełnosprawności intelektualne5. Dzieci często mają bardzo słaby lub żaden kontakt z otoczeniem, wykazują drażliwość, nie potrafią samodzielnie się karmić i cierpią na sztywność mięśni oraz napady padaczkowe4.

Jednak inne objawy kliniczne, takie jak odmrożenia, powiększenie wątroby i śledziony oraz zaburzenia hematologiczne, mogą prowadzić do diagnozy i znacząco wpływać na rokowanie oraz ogólną jakość życia tych pacjentów3. W niektórych przypadkach może wystąpić mniejsze upośledzenie i pewne zachowanie kontaktu z otoczeniem oraz interakcji społecznych4.

Opieka nad dziećmi z AGS wymaga wielodyscyplinarnego podejścia obejmującego neurologów, immunologów, fizjoterapeutów i innych specjalistów11. Rodziny i opiekunowie dzieci z AGS doświadczają ogromnych wyzwań emocjonalnych, fizycznych i finansowych, dlatego potrzebują kompleksowego wsparcia i dostępu do zasobów pomocowych11.