Choroby rzadkie
Badane cząsteczki
Lokalizacje
Badania z rekrutacją w toku są na początku listy
1 badanie kliniczne w tym schorzeniu
Badanie KK8123 u dorosłych pacjentów z hipofosfatemią sprzężoną z chromosomem X
FrancjaW skrócie
Rodzinna krzywica hipofosfatemiczna to rzadkie schorzenie genetyczne, które wpływa na kości, zęby i ogólny rozwój organizmu. Choć większość z nas nieraz słyszała o krzywicy, ta jej forma różni się od zwykłego niedoboru witaminy D – jest związana z problemami w sposobie, w jaki nerki przetwarzają fosfor, co prowadzi do jego przewlekłego niedoboru we krwi.
Rodzinna krzywica hipofosfatemiczna jest stosunkowo rzadkim schorzeniem, choć dokładna liczba przypadków nie jest znana we wszystkich regionach świata. Najczęstsza forma tego zaburzenia, zwana krzywicą hipofosfatemiczną sprzężoną z chromosomem X (XLH), występuje u około 1 na 20 000 nowo narodzonych dzieci. To oznacza, że choć jest to choroba rzadka, nie jest ona tak niezwykle rzadka, jakby się mogło wydawać – w dużych populacjach może dotyczyć setek osób.
XLH stanowi najczęstszą dziedziczną postać krzywicy i jest najlepiej poznaną formą tego schorzenia. Inne typy krzywicy hipofosfatemicznej, takie jak forma autosomalna dominująca czy autosomalna recesywna, są znacznie rzadsze i zostały zidentyfikowane tylko w nielicznych rodzinach na całym świecie. Ze względu na rzadkość choroby, wielu lekarzy może nie spotkać takiego przypadku w swojej karierze, co czasami prowadzi do opóźnień w rozpoznaniu.
Co ciekawe, krzywica hipofosfatemiczną może dotknąć osoby w każdym wieku, choć objawy najczęściej pojawiają się we wczesnym dzieciństwie. Schorzenie to występuje na całym świecie i nie wydaje się być ograniczone do konkretnych grup etnicznych czy regionów geograficznych. Fakt, że choroba może przebiegać bardzo różnie – nawet w obrębie tej samej rodziny – oznacza, że niektóre osoby mogą mieć tylko niewielkie objawy, podczas gdy inne borykają się z poważnymi problemami zdrowotnymi.
U podstaw rodzinnej krzywicy hipofosfatemicznej leżą zmiany genetyczne – mówimy tutaj o mutacjach, czyli uszkodzeniach lub nieprawidłowościach w genach odpowiedzialnych za prawidłowe funkcjonowanie organizmu. Geny to fragment naszego DNA, który działa jak instrukcja dla ciała, mówiąc mu, jak prawidłowo działać. Kiedy ta instrukcja jest uszkodzona, organizm nie może funkcjonować tak, jak powinien.
W przypadku najbardziej powszechnej formy – krzywicy hipofosfatemicznej sprzężonej z chromosomem X – za chorobę odpowiada mutacja w genie PHEX. Ten gen znajduje się na chromosomie X, jednym z chromosomów płciowych. Mutacja w genie PHEX prowadzi do nadmiernej produkcji hormonu zwanego czynnikiem wzrostu fibroblastów 23 (FGF23). Ten hormon ma ogromny wpływ na sposób, w jaki nerki przetwarzają fosfor – powoduje, że nerki wydalają zbyt dużo fosforu z moczem, zamiast go zatrzymać w organizmie.
Fosfor to mineral niezbędny dla wzrostu i zdrowia kości oraz zębów – pomaga również nerwom w prawidłowym funkcjonowaniu i mięśniom w kurczeniu się. Gdy jego poziom we krwi jest zbyt niski przez długi czas, kości stają się słabe i miękkie. Dodatkowo, organizm nie potrafi prawidłowo przekształcać witaminy D w jej aktywną formę, co tylko pogarsza sytuację. Mechanizm działania FGF23 jest złożony – hormon ten zmniejsza wchłanianie fosforu przez nerki i jednocześnie obniża aktywację witaminy D, co prowadzi do problemów z mineralizacją kości.
Inne formy krzywicy hipofosfatemicznej są wywoływane przez mutacje w innych genach. Na przykład, autosomalna dominująca postać choroby jest spowodowana mutacjami w genie FGF23, które powodują nadmierną stabilizację tego białka, przez co działa ono zbyt intensywnie. Formy autosomalne recesywne mogą być związane z mutacjami w genach takich jak DMP1 czy ENPP1, które również wpływają na produkcję FGF23 i utratę fosforu przez nerki.
Najważniejszym czynnikiem ryzyka dla krzywicy hipofosfatemicznej jest historia rodzinna – jeśli ktoś w rodzinie ma tę chorobę, ryzyko, że następne pokolenia również będą dotknięte, jest znacznie wyższe. W przypadku formy sprzężonej z chromosomem X, która dziedziczy się w sposób dominujący, każde dziecko osoby chorej ma 50% szans na odziedziczenie mutacji. Innymi słowy, jeśli jeden z rodziców ma XLH, istnieje równa szansa, że każde z ich dzieci również będzie miało tę chorobę.
Warto jednak pamiętać, że nawet jeśli dziecko odziedziczy mutację, ciężkość objawów może być różna. Członkowie tej samej rodziny mogą mieć bardzo różne doświadczenia z chorobą – jedno dziecko może mieć tylko niewielkie problemy ze wzrostem, podczas gdy drugie może rozwinąć poważne deformacje kości. Ta zmienność sprawia, że trudno przewidzieć, jak choroba będzie przebiegać u konkretnej osoby, nawet jeśli znamy jej historię rodzinną.
W przypadku rzadszych form autosomalnych, dziecko musi odziedziczyć uszkodzony gen od obojga rodziców (w formie recesywnej) lub tylko od jednego (w formie dominującej), aby rozwinąć chorobę. Rodzice mogą być nosicielami mutacji, ale nie wykazywać żadnych objawów. Dlatego tak ważne są badania genetyczne i dokładna ocena historii rodzinnej, gdy pojawia się podejrzenie tej choroby.
Istnieją także sporadyczne przypadki krzywicy hipofosfatemicznej, które nie są dziedziczone, ale wynikają z obecności pewnych nowotworów. Niektóre łagodne guzy, takie jak guzy mezenchymalne, mogą produkować hormon powodujący utratę fosforu przez nerki, co prowadzi do objawów podobnych do tych występujących w formie dziedzicznej. Ten rodzaj krzywicy, znany jako osteomalacja wywołana guzem, jest jednak bardzo rzadki i zazwyczaj pojawia się u dorosłych.
Objawy rodzinnej krzywicy hipofosfatemicznej najczęściej pojawiają się we wczesnym dzieciństwie, zwykle w pierwszym roku życia. Mogą być one na tyle subtelne, że nie od razu są zauważane przez rodziców czy lekarzy. Pierwszym sygnałem często jest opóźnienie w osiąganiu kamieni milowych rozwojowych – dziecko może później zacząć chodzić lub mieć trudności z nauką chodzenia. To właśnie wtedy, gdy dzieci zaczynają nosić ciężar swojego ciała, deformacje kości stają się bardziej widoczne.
Najbardziej charakterystycznym objawem u dzieci są deformacje kończyn dolnych – występują one w postaci wyraźnie wygiętych nóg do wewnątrz (szpotawość) lub na zewnątrz (koślawość). Te nieprawidłowości mogą utrudniać chodzenie, powodować ból i prowadzić do problemów ze stawami w późniejszym życiu. Jeśli nie są leczone, z czasem zazwyczaj się nasilają, co może prowadzić do trwałych uszkodzeń.
Dzieci z krzywicą hipofosfatemiczną często rosną wolniej niż ich rówieśnicy i są niższe. To opóźnienie wzrostu może być frustrujące zarówno dla dziecka, jak i dla rodziców, zwłaszcza że często towarzyszy mu ogólne osłabienie mięśni. Dzieci mogą skarżyć się na bóle kości, które mogą być stałe lub pojawiać się w różnych momentach.
Problemy z zębami to kolejny istotny aspekt choroby. Dzieci mogą doświadczać przedwczesnej utraty zębów mlecznych, ropni zębowych oraz nieprawidłowości w budowie szkliwa i zębiny – twardych tkanek tworzących zęby. Te problemy mogą wymagać częstych wizyt u stomatologa i skomplikowanego leczenia dentystycznego.
W niektórych przypadkach może wystąpić przedwczesne zrośnięcie się kości czaszki, stan zwany kraniosynostozą. Może to prowadzić do nieprawidłowego kształtu głowy i, w rzadkich przypadkach, do podwyższonego ciśnienia wewnątrzczaszkowego, co wymaga pilnej interwencji medycznej.
U dorosłych, którzy nie byli leczeni w dzieciństwie lub u których choroba rozwinęła się później, objawy mogą obejmować osteomalację – stan, w którym kości stają się miękkie i podatne na złamania. Mogą występować tzw. pseudozłamania – częściowe pęknięcia kości, które nie przechodzą przez całą jej grubość, ale powodują ból i osłabienie struktury kostnej. Dorośli pacjenci często zgłaszają także bóle stawów, sztywność i problemy z ruchomością, wynikające z nieprawidłowego kostnienia w miejscach przyczepu ścięgien i więzadeł do kości – zjawiska zwanego entezopatią.
Ważne jest zrozumienie, że nasilenie objawów może się znacznie różnić. Niektóre osoby mają jedynie obniżony poziom fosforanu we krwi bez wyraźnych objawów klinicznych, podczas gdy inne doświadczają poważnych, wyniszczających problemów zdrowotnych. To sprawia, że każdy przypadek wymaga indywidualnego podejścia i oceny.
Jako że rodzinna krzywica hipofosfatemiczna jest chorobą genetyczną, nie ma sposobu, aby całkowicie zapobiec jej wystąpieniu, jeśli ktoś odziedziczy nieprawidłowy gen. Jednak wczesne wykrycie i rozpoczęcie leczenia mogą znacznie zmienić przebieg choroby i poprawić jakość życia pacjentów.
W rodzinach, w których jest znana historia krzywicy hipofosfatemicznej, zaleca się badania genetyczne, które mogą pomóc w identyfikacji nosicieli mutacji jeszcze przed pojawieniem się objawów u dzieci. Jeśli rodzice wiedzą, że są nosicielami mutacji, mogą wcześnie podjąć decyzje dotyczące monitorowania zdrowia dziecka i ewentualnego wczesnego rozpoczęcia leczenia. Poradnictwo genetyczne może być niezwykle pomocne dla rodzin, które zastanawiają się nad ryzykiem dziedziczenia choroby i planują potomstwo.
Regularne badania kontrolne u dzieci z grup ryzyka mogą pomóc w wykryciu wczesnych oznak krzywicy, takich jak spowolnienie wzrostu, deformacje kości czy nieprawidłowości w rozwoju zębów. Wczesna interwencja – nawet zanim pojawią się widoczne objawy – może zapobiec wielu poważnym komplikacjom w przyszłości.
Chociaż dieta bogata w fosfor nie może „wyleczyć" krzywicy hipofosfatemicznej (ponieważ problem leży w sposobie, w jaki organizm traci fosfor przez nerki, a nie w jego spożyciu), zdrowe odżywianie jest ważne dla ogólnego zdrowia kości. Produkty bogate w wapń i witaminę D mogą wspierać ogólną kondycję kości, chociaż nie zastąpią specjalistycznego leczenia.
Aby zrozumieć, co się dzieje w organizmie osoby z krzywicą hipofosfatemiczną, warto przyjrzeć się bliżej, jak normalnie przebiega metabolizm fosforanu. W zdrowym ciele, nerki odgrywają kluczową rolę w regulowaniu poziomu fosforu we krwi. Zatrzymują większość fosforu filtrowanego z krwi i zwracają go do krwiobiegu, dzięki czemu poziom tego minerału pozostaje stabilny.
U osób z krzywicą hipofosfatemiczną ten proces jest zakłócony. Kluczowym problemem jest nadmierna produkcja lub nadmierna aktywność hormonu FGF23. Ten hormon działa na nerki, zmniejszając zdolność kanalików nerkowych proksymalnych (części nefronu, podstawowej jednostki funkcjonalnej nerki) do wchłaniania zwrotnego fosforu. W rezultacie, zamiast być zatrzymany w organizmie, fosfor jest wydalany z moczem w nadmiernych ilościach – mówimy wtedy o marnowaniu fosforanu przez nerki.
Dodatkowo, FGF23 wpływa na metabolizm witaminy D. Normalnie, kiedy poziom fosforu spada, organizm zwiększa produkcję aktywnej formy witaminy D – kalcytriolu (1,25-dihydroksywitamina D3) – która pomaga wchłaniać więcej wapnia i fosforu z jelit. Jednak u osób z krzywicą hipofosfatemiczną, wysoki poziom FGF23 hamuje przekształcanie witaminy D w jej aktywną formę i przyspiesza jej rozkład. To prowadzi do tego, że poziom kalcytriolu jest prawidłowy lub nawet nieco obniżony, mimo że organizm potrzebuje więcej fosforu.
W efekcie tych zmian, poziom fosforu we krwi jest przewlekle niski, co bezpośrednio wpływa na mineralizację kości. Kości potrzebują odpowiedniego poziomu zarówno wapnia, jak i fosforu, aby prawidłowo się mineralizować i twardnieć. Gdy fosforu jest za mało, nowa tkość kostna, która ciągle jest wytwarzana w procesie wzrostu i naprawy, nie ulega właściwej mineralizacji – pozostaje miękka i słaba.
U dzieci, które są w fazie szybkiego wzrostu, ten problem jest szczególnie widoczny w chrząstkach wzrostowych – strefach na końcach długich kości, gdzie odbywa się wzrost kości na długość. Nieprawidłowa mineralizacja chrząstki wzrostowej prowadzi do charakterystycznych objawów krzywicy, takich jak poszerzenie i nieregularne kostnienie tych stref, co objawia się jako deformacje kości.
U dorosłych, gdy chrząstki wzrostowe są już zamknięte i wzrost kości się zakończył, ciągły niedobór fosforu prowadzi do osteomalacji. Kości, które już są wykształcone, stają się miękkie i podatne na częściowe pęknięcia oraz deformacje pod wpływem normalnych obciążeń.
Dodatkowo, niski poziom fosforu i zaburzenia witaminy D mogą wpływać na funkcję osteoblastów – komórek odpowiedzialnych za budowę nowej tkanki kostnej. Zakłócenia w ich działaniu oznaczają, że kości nie tylko są słabo mineralizowane, ale także mają problemy z prawidłowym procesem formowania się i naprawy.
Co ciekawe, mimo tych zaburzeń, poziom wapnia we krwi zazwyczaj pozostaje w normie, a poziom hormonu przytarczyc (PTH), który reguluje wapń, również często pozostaje prawidłowy lub tylko nieznacznie podwyższony. To odróżnia krzywicę hipofosfatemiczną od innych typów krzywicy, takich jak krzywica wywołana niedoborem witaminy D, gdzie problemy z wapniem i PTH są bardziej wyraźne.
Istnieją również rzadsze formy krzywicy hipofosfatemicznej, takie jak krzywica hipofosfatemiczna z hiperkalciurią (HHRH). W tej postaci, oprócz utraty fosforu przez nerki, występuje także nadmierne wydalanie wapnia z moczem, co może prowadzić do kamieni nerkowych. Ten typ jest wywoływany przez mutacje w innym genie – SLC34A3 – który koduje kotransporter sodowo-fosforanowy w nerkach.
Ten poradnik ma pomóc Ci zrozumieć schorzenie. Nie zastąpi rozmowy z lekarzem, który najlepiej zna Twoją sytuację.
Opowiedz nam o swoim schorzeniu – przeszukamy wszystkie badania w Europie i skontaktujemy Cię z właściwym ośrodkiem.
