Eliminacja mitochondrialnego DNA Podstawowe informacje

Czym jest zespół eliminacji mitochondrialnego DNA

Zespół eliminacji mitochondrialnego DNA, znany również jako MDS, to grupa zaburzeń genetycznych, w których dochodzi do drastycznego zmniejszenia liczby kopii mitochondrialnego DNA (czyli materiału genetycznego znajdującego się w mitochondriach) w tkankach organizmu. Mitochondria często nazywane są „elektrowniami komórek", ponieważ produkują około 90% energii potrzebnej naszemu ciału do prawidłowego funkcjonowania.1 Kiedy liczba kopii mitochondrialnego DNA spada, komórki tracą zdolność do wytwarzania odpowiedniej ilości energii, co prowadzi do poważnych zaburzeń w funkcjonowaniu różnych narządów.2

To schorzenie dziedziczy się w sposób autosomalny recesywny, co oznacza, że dziecko musi odziedziczyć wadliwy gen od obojga rodziców, aby rozwinęło się u niego to schorzenie.3 Rodzice są zazwyczaj jedynie nosicielami i sami nie chorują. Zespół eliminacji mitochondrialnego DNA może objawiać się w bardzo różny sposób – u niektórych pacjentów dominują problemy mięśniowe, u innych wątrobowe, a jeszcze u innych dotykają one zarówno mięśni, jak i mózgu.2

Choroba ta jest spowodowana mutacjami w genach znajdujących się w jądrze komórkowym, które są odpowiedzialne za utrzymanie prawidłowego poziomu mitochondrialnego DNA. Te geny biorą udział w produkcji nukleotydów (podstawowych elementów budulcowych DNA) lub w procesie replikacji mitochondrialnego DNA.2 Wśród genów, których mutacje mogą prowadzić do tego zespołu, wymienia się między innymi TK2, SUCLA2, SUCLG1, RRM2B, DGUOK, TYMP, POLG oraz C10orf2.2

Epidemiologia – częstość występowania

Zespół eliminacji mitochondrialnego DNA należy do rzadkich schorzeń genetycznych. Szacuje się, że różnego rodzaju choroby mitochondrialne dotykają około 1 osoby na 5000 ludzi na świecie.1 Zespół eliminacji mitochondrialnego DNA stanowi stosunkowo częstą formę chorób mitochondrialnych u niemowląt i małych dzieci, jednak nadal jest to schorzenie bardzo rzadkie w skali całej populacji.4

W literaturze medycznej opisano dotychczas niewielką liczbę przypadków poszczególnych postaci tego zespołu. Na przykład wariant związany z mutacjami w genie SUCLG1 został opisany u około 40 osób.5 Wszystkie formy zespołu eliminacji mitochondrialnego DNA charakteryzują się bardzo dużą rzadkością występowania, co sprawia, że dokładne określenie wskaźników zachorowalności w różnych populacjach jest trudne.3

Ze względu na sposób dziedziczenia – autosomalny recesywny – ryzyko wystąpienia choroby jest większe w populacjach, gdzie małżeństwa między krewnymi są częstsze. W takich społecznościach prawdopodobieństwo, że oboje rodzice będą nosicielami tej samej mutacji genetycznej, jest wyższe. Choroba nie wykazuje szczególnej preferencji względem płci – może dotknąć zarówno chłopców, jak i dziewczynki z takim samym prawdopodobieństwem.3

Przyczyny zespołu eliminacji mitochondrialnego DNA

Podstawową przyczyną zespołu eliminacji mitochondrialnego DNA są mutacje w genach jądrowych, które pełnią kluczową rolę w utrzymaniu prawidłowej ilości mitochondrialnego DNA w komórkach. Te geny można podzielić na dwie główne grupy: te odpowiedzialne za syntezę nukleotydów mitochondrialnych oraz te biorące udział w replikacji mitochondrialnego DNA.2

Do pierwszej grupy należą geny takie jak TK2, SUCLA2, SUCLG1, RRM2B, DGUOK oraz TYMP. Białka kodowane przez te geny odpowiadają za dostarczanie odpowiednich elementów budulcowych potrzebnych do produkcji nowych kopii mitochondrialnego DNA. Kiedy któryś z tych genów ulega mutacji, proces wytwarzania nukleotydów zostaje zaburzony, co prowadzi do niedoboru tych podstawowych składników.2 W rezultacie mitochondria nie są w stanie utrzymać wystarczającej liczby kopii swojego materiału genetycznego, co stopniowo prowadzi do ich eliminacji.

Druga grupa genów, w tym POLG i C10orf2, jest bezpośrednio zaangażowana w proces kopiowania mitochondrialnego DNA. Gen POLG dostarcza instrukcji do produkcji enzymu zwanego polimerazą gamma, który działa jak „maszyna kopiująca" dla mitochondrialnego DNA.6 Mutacje w tym genie prowadzą do wadliwego działania tego enzymu, co skutkuje niezdolnością do wytworzenia odpowiedniej liczby kopii mitochondrialnego DNA w miarę podziałów komórkowych.

Warto podkreślić, że w zespole eliminacji mitochondrialnego DNA sam materiał genetyczny mitochondriów nie jest zmutowany – problem tkwi w genach jądrowych, które kontrolują jego ilość i utrzymanie.4 To wyjaśnia, dlaczego schorzenie to dziedziczy się w sposób autosomalny recesywny, a nie przez przekazywanie mitochondrialnego DNA z matki na dziecko, jak to ma miejsce w niektórych innych chorobach mitochondrialnych.

Czynniki ryzyka

Głównym czynnikiem ryzyka rozwoju zespołu eliminacji mitochondrialnego DNA jest dziedziczenie zmutowanych genów od obojga rodziców. Ponieważ schorzenie to dziedziczy się w sposób autosomalny recesywny, rodzice dziecka z tym zespołem są zazwyczaj zdrowymi nosicielami, którzy posiadają tylko jedną kopię zmutowanego genu.3 Każde dziecko takiej pary ma 25% szans na odziedziczenie dwóch wadliwych kopii genu i rozwój choroby, 50% szans na bycie nosicielem oraz 25% szans na odziedziczenie dwóch prawidłowych kopii genu.

Ryzyko urodzenia dziecka z zespołem eliminacji mitochondrialnego DNA jest wyższe w rodzinach, w których już wcześniej wystąpiła ta choroba. Jeśli para ma już jedno dziecko z tym schorzeniem, prawdopodobieństwo, że kolejne dziecko również będzie dotknięte chorobą, wynosi 1 na 4 przy każdej następnej ciąży. Z tego powodu pary, które mają w rodzinie przypadki tego zespołu, często korzystają z poradnictwa genetycznego przed planowaniem potomstwa.4

Małżeństwa osób spokrewnionych ze sobą niosą zwiększone ryzyko, ponieważ krewni z większym prawdopodobieństwem mogą być nosicielami tych samych rzadkich mutacji genetycznych. W populacjach, gdzie związki między kuzynami są kulturowo akceptowane, obserwuje się częstsze występowanie chorób autosomalnych recesywnych, w tym zespołu eliminacji mitochondrialnego DNA.

Wiek rodziców nie wydaje się być bezpośrednim czynnikiem ryzyka dla tego schorzenia, ponieważ mutacje są zazwyczaj dziedziczone, a nie powstają świeżo podczas tworzenia się komórek rozrodczych. Nie istnieją również znane czynniki środowiskowe, które mogłyby zwiększyć ryzyko wystąpienia tego zespołu – jest to wyłącznie schorzenie o podłożu genetycznym.3

Objawy zespołu eliminacji mitochondrialnego DNA

Objawy zespołu eliminacji mitochondrialnego DNA są bardzo zróżnicowane i zależą od tego, które tkanki i narządy są najbardziej dotknięte niedoborem energii. Choroba może objawiać się w różnym wieku – od okresu noworodkowego, przez wczesne dzieciństwo, aż po wiek młodzieńczy czy nawet dorosły, w zależności od konkretnej postaci schorzenia.3 Najczęściej jednak pierwsze symptomy pojawiają się w pierwszych latach życia.

W postaci mięśniowej, związanej między innymi z mutacjami w genie TK2, niemowlęta początkowo rozwijają się normalnie. Jednak około drugiego roku życia zaczynają pojawiać się objawy ogólnego osłabienia mięśni, określanego medycznie jako hipotonia.3 Dzieci szybko się męczą, mają trudności z karmieniem i stopniowo tracą kontrolę nad mięśniami twarzy, ust i gardła. Może to prowadzić do problemów z połykaniem i mówieniem. W miarę postępu choroby osłabienie może objąć mięśnie oddechowe, co stanowi poważne zagrożenie dla życia.

W postaci encefalopatyczno-mięśniowej, takiej jak ta związana z mutacjami w genie SUCLG1, dominują objawy neurologiczne. Niemowlęta z tą formą choroby często rodzą się z bardzo słabym napięciem mięśniowym i od razu mają trudności z karmieniem, często wymagając karmienia przez sondę.5 Dzieci te doświadczają ciężkich zaburzeń rozwoju mózgu i opóźnień w nabywaniu umiejętności ruchowych oraz poznawczych. Mogą występować drgawki, zaburzenia ruchowe oraz znaczne zmniejszenie obwodu głowy (mikrocefalia) wraz z zanikaniem komórek nerwowych w mózgu.7

Charakterystycznym objawem wielu postaci zespołu eliminacji mitochondrialnego DNA jest gromadzenie się kwasu mlekowego we krwi i moczu, stan zwany kwasicą mleczanową.5 Kwas mlekowy powstaje, gdy komórki nie mogą efektywnie wytwarzać energii za pomocą normalnych procesów mitochondrialnych i muszą polegać na mniej wydajnych ścieżkach metabolicznych. Nagromadzenie kwasu mlekowego może prowadzić do ciężkiego kwasicy metabolicznej, która stanowi bezpośrednie zagrożenie dla życia, szczególnie u noworodków.

W postaci wątrobowo-mózgowej, znanej również jako zespół Alpersa, występuje połączenie ciężkiej padaczki, utraty wcześniej nabytych umiejętności rozwojowych oraz niewydolności wątroby.6 Drgawki w tej postaci są zazwyczaj bardzo trudne do opanowania standardowymi lekami przeciwpadaczkowymi. Mogą być uogólnione, obejmując całe ciało, lub ogniskowe, dotykając tylko jednej kończyny czy jednej strony ciała. Równocześnie postępuje uszkodzenie wątroby, które może prowadzić do jej całkowitej niewydolności.

Inne możliwe objawy obejmują problemy z sercem, takie jak wrodzone wady serca lub zaburzenia rytmu serca, problemy ze wzrokiem i słuchem, nieprawidłowości w funkcjonowaniu wątroby oraz osłabienie układu odpornościowego z powodu zmniejszonej liczby białych krwinek.7 Niektóre dzieci z zespołem eliminacji mitochondrialnego DNA mają charakterystyczne cechy twarzy, takie jak gęste brwi, zewnętrzne kąciki oczu skierowane ku górze, szeroki grzbiet i czubek nosa oraz długą, gładką przestrzeń między górną wargą a nosem.

Zapobieganie

Ze względu na genetyczne podłoże zespołu eliminacji mitochondrialnego DNA, nie istnieją metody zapobiegania rozwojowi choroby u osób, które odziedziczyły zmutowane geny od obojga rodziców. Nie ma znanych czynników środowiskowych, stylu życia ani suplementów, które mogłyby zapobiec wystąpieniu tego schorzenia lub zmienić jego przebieg, jeśli mutacje genetyczne są już obecne.3

Jedyną formą zapobiegania jest podejście profilaktyczne skierowane do rodzin z obciążonym wywiadem genetycznym. Pary, które już mają dziecko z zespołem eliminacji mitochondrialnego DNA lub wiedzą, że w ich rodzinie wystąpiły przypadki tego schorzenia, powinny skorzystać z poradnictwa genetycznego przed planowaniem kolejnej ciąży.4 Genetyk może przeprowadzić badania, aby określić, czy oboje partnerzy są nosicielami mutacji i jakie jest ryzyko przekazania choroby przyszłemu dziecku.

Dla par z potwierdzonym wysokim ryzykiem dostępne są opcje diagnostyki prenatalnej. Amniopunkcja lub biopsja kosmówki to procedury, które pozwalają na pobranie materiału genetycznego płodu i sprawdzenie, czy dziecko odziedziczyło zmutowane geny.4 Badania te przeprowadza się podczas ciąży i mogą pomóc rodzicom w podejmowaniu świadomych decyzji dotyczących dalszego postępowania. Niektóre pary decydują się również na zapłodnienie in vitro z diagnostyką preimplantacyjną, która umożliwia wybór do implantacji tylko tych zarodków, które nie niosą zmutowanych genów.

Warto podkreślić, że nikt nie jest w stanie zapobiec samym mutacjom genetycznym prowadzącym do zespołu eliminacji mitochondrialnego DNA. Mutacje te są dziedziczone lub powstają spontanicznie i nie są wynikiem działań czy zaniedbań ze strony rodziców. Nie ma również możliwości „odwrócenia" mutacji genetycznych po urodzeniu dziecka za pomocą jakichkolwiek interwencji medycznych czy terapii genowej – przynajmniej przy obecnym stanie wiedzy medycznej.8

Patofizjologia – jak choroba wpływa na organizm

Zrozumienie patofizjologii zespołu eliminacji mitochondrialnego DNA wymaga najpierw uświadomienia sobie roli mitochondriów w normalnym funkcjonowaniu komórek. Mitochondria to małe struktury znajdujące się wewnątrz niemal każdej komórki w ludzkim organizmie. Ich głównym zadaniem jest przetwarzanie tlenu i substancji odżywczych pochodzących z pokarmu w użyteczną energię chemiczną w postaci cząsteczki zwanej ATP (adenozynotrifosforan).1 Ten proces, znany jako fosforylacja oksydacyjna, jest najbardziej wydajnym sposobem wytwarzania energii w organizmie.

Do prawidłowego przebiegu fosforylacji oksydacyjnej potrzebne są zarówno białka kodowane przez geny jądrowe, jak i te kodowane przez mitochondrialne DNA. W zespole eliminacji mitochondrialnego DNA dochodzi do dramatycznego spadku liczby kopii mitochondrialnego DNA w komórkach dotkniętych tkanek.2 Gdy liczba kopii mitochondrialnego DNA spada poniżej pewnego krytycznego poziomu, mitochondria nie są już w stanie produkować wystarczającej ilości białek niezbędnych do prawidłowego funkcjonowania łańcucha oddechowego – kluczowego elementu procesu fosforylacji oksydacyjnej.

Konsekwencją tej sytuacji jest to, że komórki tracą zdolność do efektywnego wytwarzania energii. Tkanki o największych potrzebach energetycznych – takie jak mięśnie, mózg, wątroba i serce – są najbardziej narażone na skutki tego niedoboru.2 Mięśnie potrzebują dużo energii do kurczenia się i ruchu, mózg do przekazywania sygnałów nerwowych i myślenia, wątroba do przetwarzania substancji odżywczych i detoksykacji, a serce do nieustannego pompowania krwi przez całe ciało.

Gdy mitochondria nie mogą dostarczyć wystarczającej ilości energii, komórki próbują kompensować ten niedobór, przełączając się na mniej wydajne ścieżki metaboliczne, które nie wymagają tlenu. Jedną z konsekwencji tego przełączenia jest nadmierna produkcja kwasu mlekowego, co prowadzi do stanu zwanego kwasicą mleczanową.5 Nagromadzenie kwasu mlekowego we krwi obniża pH organizmu, co może powodować szereg poważnych problemów, od nudności i wymiotów po zaburzenia rytmu serca i utratę przytomności.

W tkankach najbardziej dotkniętych niedoborem energii zaczynają występować zmiany strukturalne i funkcjonalne. W mięśniach dochodzi do stopniowej utraty siły i masy mięśniowej. W mózgu brak energii prowadzi do obumierania komórek nerwowych, co objawia się jako zanik mózgu, drgawki i utrata nabytych umiejętności.7 W wątrobie niedobór energii zaburza jej zdolność do syntezy białek, detoksykacji i innych kluczowych funkcji metabolicznych, co może prowadzić do niewydolności wątroby.

Dodatkowo, w niektórych postaciach zespołu eliminacji mitochondrialnego DNA dochodzi do gromadzenia się innych substancji toksycznych. Na przykład w wariantach związanych z mutacjami w genach SUCLA2 i SUCLG1 obserwuje się zwiększone stężenie kwasu metylomalonowego we krwi i moczu.5 Kwas metylomalonowy w nadmiernych ilościach może być toksyczny dla układu nerwowego i przyczyniać się do pogorszenia objawów neurologicznych. Może również dochodzić do gromadzenia się amoniaku, który w wysokich stężeniach jest neurotoksyną i może powodować zaburzenia świadomości oraz uszkodzenie mózgu.