W skrócie
Precemtabart tocentecan (znany również jako M9140) to badany koniugat przeciwciało-lek (ADC), którego celem jest białko CEACAM5 występujące na wielu komórkach nowotworowych. Najbardziej zaawansowanym badaniem jest faza 3 u wcześniej leczonych pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego z udziałem 1020 uczestników.
Najważniejsze informacje
- Precemtabart tocentecan to badany koniugat przeciwciało-lek skierowany przeciwko białku CEACAM5.
- Badanie fazy 3 porównuje go w monoterapii lub w skojarzeniu z bewacyzumabem ze standardową terapią w przerzutowym raku jelita grubego z udziałem 1020 uczestników.
- Trzy podbadania fazy 1 testują lek w raku żołądka, niedrobnokomórkowym raku płuca i gruczolakoraku przewodowego trzustki.
- Głównym celem w badaniu fazy 3 jest przeżycie całkowite; badania fazy 1 mierzą odpowiedź obiektywną.
- Zalecana dawka z wcześniejszego badania fazy 1 wynosiła 2,8 mg/kg co 3 tygodnie podawana dożylnie.
- Wszystkie cztery badania mają obecnie status Autoryzowane, co oznacza, że uzyskały zgodę regulatorową na rozpoczęcie.
Czym jest precemtabart tocentecan?
Precemtabart tocentecan, wcześniej znany pod kodem rozwojowym M9140, to badany koniugat przeciwciało-lek (ADC). ADC to rodzaj leku, który łączy przeciwciało — białko zaprojektowane do rozpoznawania określonego celu na komórkach — z przyłączonym do niego lekiem zabijającym komórki. Część przeciwciałowa precemtabartu tocentecanu celuje w białko zwane CEACAM5, którego nadmierna ekspresja występuje na powierzchni wielu komórek raka jelita grubego i innych guzów litych. Ładunkiem zabijającym komórki jest eksatekan, inhibitor topoizomerazy 1. Precemtabart tocentecan nie jest jeszcze lekiem dopuszczonym do obrotu; pozostaje w fazie badań klinicznych. Europejska Agencja Leków (EMA) przyznała produktowe zwolnienie z obowiązku przeprowadzenia planu badań pediatrycznych, co oznacza, że firma nie musi badać leku u dzieci w przypadku wszystkich nowotworów złośliwych z wyjątkiem guzów ośrodkowego układu nerwowego oraz nowotworów tkanki krwiotwórczej i limfatycznej.
Jak działa precemtabart tocentecan?
Lek działa poprzez wiązanie się z CEACAM5 na powierzchni komórek nowotworowych. Po związaniu ADC jest wchłaniany do wnętrza komórki, gdzie łącznik między przeciwciałem a ładunkiem ulega rozkładowi, uwalniając eksatekan. Eksatekan hamuje topoizomerazę 1, enzym pomagający komórkom nowotworowym kopiować DNA podczas podziału. Blokując ten enzym, lek powoduje uszkodzenie DNA i śmierć komórki. W modelach przedklinicznych precemtabart tocentecan wykazywał również efekt bystander, co oznacza, że uwolniony lek może oddziaływać na sąsiednie komórki nowotworowe, które same mogą nie wykazywać ekspresji CEACAM5. Wykazano, że połączenie łącznik–ładunek (β-glukuronid–eksatekan) jest stabilne w krwiobiegu, a profile całkowitego i skoniugowanego przeciwciała w dużej mierze pokrywały się w pomiarach farmakokinetycznych.
W jakich chorobach jest badany?
- Przerzutowy rak jelita grubego — nowotwór okrężnicy lub odbytnicy, który rozprzestrzenił się do innych części ciała; badanie fazy 3 obejmuje uczestników, u których choroba postępowała po wcześniejszym leczeniu.
- Rak żołądka — zaawansowany nowotwór żołądka, badany w podbadaniu fazy 1 z udziałem 91 uczestników.
- Niedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP) — najczęstsza postać raka płuca, badana w podbadaniu fazy 1 z udziałem 78 uczestników.
- Gruczolakorak przewodowy trzustki — najczęstszy typ raka trzustki, badany w podbadaniu fazy 1 z udziałem 73 uczestników.
Jak podaje się precemtabart tocentecan?
Precemtabart tocentecan podaje się we wlewie dożylnym, co oznacza, że jest podawany bezpośrednio do żyły. Postać farmaceutyczna wymieniona w planie badań pediatrycznych EMA to proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. We wcześniejszym badaniu fazy 1 z eskalacją dawki lek podawano co 3 tygodnie, a maksymalną tolerowaną dawkę ustalono na 2,8 mg na kilogram masy ciała co 3 tygodnie. Trwające badanie fazy 3 również stosuje dawkę dożylną 2,8 mg/kg.
Co wykazują badania kliniczne?
Obecnie dla precemtabartu tocentecanu wymienione są cztery rekordy badań klinicznych, wszystkie ze statusem Autoryzowane, co oznacza, że udzielono zgody regulatorowej na rozpoczęcie badań. Największym i najbardziej zaawansowanym jest badanie fazy 3 (PROCEADE-CRC-03) w przerzutowym raku jelita grubego z udziałem 1020 uczestników. Badanie to porównuje precemtabart tocentecan w monoterapii oraz w skojarzeniu z bewacyzumabem z triflurydyną/tipiracylem w skojarzeniu z bewacyzumabem, co stanowi standardową opcję leczenia wcześniej leczonego przerzutowego raka jelita grubego. Pierwszorzędowym punktem końcowym jest przeżycie całkowite, czyli czas, jaki uczestnicy przeżywają.
Pozostałe trzy rekordy to podbadania fazy 1 jednego protokołu badania (NCT06710132) w zaawansowanym raku żołądka (91 uczestników), niedrobnokomórkowym raku płuca (78 uczestników) i gruczolakoraku przewodowym trzustki (73 uczestników). Podbadania te mierzą odpowiedź obiektywną według RECIST v1.1, standardowego sposobu oceny, czy guzy kurczą się w odpowiedzi na leczenie, w ocenie badaczy.
Wcześniejsze dane kliniczne z badania fazy 1 z eskalacją dawki (PROCEADE-CRC-01) u 40 intensywnie wcześniej leczonych pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego opornym na irynotekan opublikowano w Nature Medicine. W momencie odcięcia danych u trzech z 40 pacjentów (7,5%) stwierdzono potwierdzone odpowiedzi częściowe, a u kolejnych trzech odpowiedzi niepotwierdzone (łącznie 15,0% niepotwierdzonych). Mediana przeżycia wolnego od progresji wyniosła 5,9 miesiąca w całej populacji i 6,7 miesiąca u pacjentów leczonych dawkami 2,4 mg/kg lub wyższymi. Czterech pacjentów (10,0%) pozostawało w trakcie leczenia w momencie odcięcia danych.
Jakie są znane działania niepożądane?
W badaniu fazy 1 z eskalacją dawki u siedmiu pacjentów wystąpiły toksyczności ograniczające dawkę, głównie zdarzenia hematologiczne — działania niepożądane dotyczące krwi i szpiku kostnego — przy dwóch najwyższych poziomach dawek 3,0 mg/kg i 3,2 mg/kg. Zgon związany z leczeniem, który uznano również za związany z chorobą, zgłoszono u pacjenta z licznymi chorobami współistniejącymi i otyłością 3. stopnia. Maksymalną tolerowaną dawkę ustalono zatem na 2,8 mg/kg co 3 tygodnie. Profil toksyczności obserwowany u makaków jawajskich podczas badań przedklinicznych był zgodny z profilem eksatekanu, ładunku zabijającego komórki. Szczegółowe dane dotyczące działań niepożądanych z trwającego badania fazy 3 i podbadań fazy 1 nie zostały jeszcze opublikowane w dostarczonych źródłach.