Hiperoksaluria pierwotna Podstawowe informacje

Epidemiologia – jak często występuje hiperoksaluria pierwotna

Hiperoksaluria pierwotna jest bardzo rzadką chorobą dziedziczną. Szacuje się, że na całym świecie dotyka ona około 1 osoby na 58 000 mieszkańców, co czyni ją jednym z rzadziej spotykanych schorzeń genetycznych.1 Jednak rzeczywista liczba osób dotkniętych tą chorobą może być wyższa, ponieważ wiele przypadków pozostaje niezdiagnozowanych lub mylnie rozpoznanych jako inne problemy nerkowe. W Europie częstość występowania szacuje się na około 0,05 przypadku na 10 000 osób.2

Choroba ta ma trzy główne typy, które różnią się częstością występowania. Typ 1 hiperoksalurii pierwotnej jest najczęstszy i stanowi około 70-80% wszystkich rozpoznanych przypadków. Jest to również najbardziej poważna forma choroby.32 Typ 2 odpowiada za około 10% przypadków, podobnie jak typ 3, który również stanowi około 10% diagnoz.1 Typ 3 jest najmniej zbadany ze względu na bardzo małą liczbę zgłoszonych przypadków.1

Warto zauważyć, że hiperoksaluria pierwotna może pojawić się w każdym wieku. U dzieci pierwsze objawy mogą wystąpić już w niemowlęctwie – około 10% przypadków ujawnia się u dzieci poniżej pierwszego roku życia.4 Jednak choroba może zacząć dawać znaki o sobie również w dzieciństwie, młodości lub nawet w dorosłości. U niektórych osób kamienie nerkowe zaczynają się pojawiać w dzieciństwie lub wczesnej dorosłości.1 Choroba ta nie wybiera płci – może dotknąć zarówno mężczyzn, jak i kobiety.

Badania genetyczne sugerują, że rzeczywista częstość występowania hiperoksalurii pierwotnej może być wyższa niż liczba zdiagnozowanych przypadków. Oznacza to, że wielu pacjentów z tą chorobą może żyć bez właściwej diagnozy, co może prowadzić do opóźnień w leczeniu i poważniejszych powikłań.5 Problem ten wynika z rzadkości schorzenia oraz jego zmiennych objawów, które mogą być łatwo pomylone z innymi chorobami nerek.

Przyczyny hiperoksalurii pierwotnej

Hiperoksaluria pierwotna jest chorobą genetyczną, co oznacza, że jest przekazywana z rodziców na dzieci poprzez geny. Każdy typ tej choroby jest spowodowany mutacją w innym genie, który odpowiada za wytwarzanie określonych enzymów w wątrobie.1 Enzymy to białka, które pomagają w chemicznych przemianach zachodzących w organizmie. Gdy te enzymy nie działają prawidłowo lub są produkowane w niewystarczającej ilości, organizm wytwarza zbyt dużo szczawianów.

W typie 1 hiperoksalurii pierwotnej problem leży w mutacji genu AGXT. Ten gen jest odpowiedzialny za produkcję enzymu zwanego aminotransferazą alanino-glicoksynową, który znajduje się w peroksysomach wątroby – małych strukturach wewnątrz komórek wątrobowych. Gdy ten enzym nie działa prawidłowo, substancja zwana glioksylanem nie jest prawidłowo przetwarzana i zamiast tego przekształca się w szczawiany.4 Szczawiany są substancją końcową, której organizm nie może dalej rozkładać i która musi być wydalana przez nerki.1

Typ 2 hiperoksalurii pierwotnej jest spowodowany mutacjami w genie GRHPR. Gen ten koduje inny enzym zwany reduktazą glioksylanową i hydroksypirogroniową, który również bierze udział w metabolizmie glioksylanu.6 Podobnie jak w typie 1, gdy ten enzym nie funkcjonuje prawidłowo, organizm wytwarza nadmierne ilości szczawianów. Typ 3 natomiast wynika z mutacji w genie HOGA1, który wpływa na jeszcze inny szlak metaboliczny związany z produkcją szczawianów.6

Hiperoksaluria pierwotna jest dziedziczona w sposób autosomalny recesywny. Oznacza to, że dziecko musi odziedziczyć wadliwy gen od obojga rodziców, aby rozwinąć chorobę. Jeśli dziecko otrzyma tylko jedną kopię zmutowanego genu, będzie nosicielem, ale samo nie będzie chore. Nosiciele są całkowicie zdrowi, ale mogą przekazać wadliwy gen swoim dzieciom.4 Gdy oboje rodzice są nosicielami, każde ich dziecko ma 25% szansę na rozwinięcie choroby, 50% szansę na zostanie nosicielem oraz 25% szansę na otrzymanie dwóch prawidłowych kopii genu.

Czynniki ryzyka

Głównym czynnikiem ryzyka hiperoksalurii pierwotnej jest historia rodzinna. Jeśli w rodzinie występowały przypadki tej choroby, ryzyko jej wystąpienia u potomstwa jest wyższe, szczególnie gdy oboje rodzice są nosicielami zmutowanego genu.4 Osoby, które mają rodzeństwo lub innych krewnych z hiperoksalurią pierwotną, powinny być szczególnie czujne i rozważyć badania genetyczne, zwłaszcza jeśli planują założenie rodziny.

Ponieważ hiperoksaluria pierwotna jest dziedziczona w sposób autosomalny recesywny, związki małżeńskie między krewnymi mogą zwiększać ryzyko wystąpienia choroby. W społecznościach, gdzie takie związki są bardziej powszechne, częstość występowania hiperoksalurii pierwotnej może być wyższa. To wynika z większego prawdopodobieństwa, że oboje rodzice będą nosicielami tego samego wadliwego genu.

Ważne jest, aby zrozumieć, że hiperoksaluria pierwotna jest schorzeniem genetycznym obecnym od urodzenia, nawet jeśli objawy pojawiają się dopiero później. Nie można zapobiec jej wystąpieniu poprzez zmianę stylu życia czy diety, ponieważ choroba wynika z wrodzonego defektu genetycznego. Jednak wczesne rozpoznanie i odpowiednie leczenie mogą znacząco wpłynąć na przebieg choroby i jakość życia pacjenta.7

Niektóre badania sugerują, że osoby z nawracającymi kamieniami nerkowymi, szczególnie gdy pojawiają się one w młodym wieku, powinny być badane pod kątem hiperoksalurii pierwotnej. Kamienie nerkowe występujące u dzieci lub młodych dorosłych są nietypowe i mogą być pierwszym znakiem ostrzegawczym tej rzadkiej choroby genetycznej.3 Niestety, diagnoza jest często opóźniona, ponieważ lekarze mogą nie pomyśleć od razu o tak rzadkim schorzeniu.

Objawy hiperoksalurii pierwotnej

Objawy hiperoksalurii pierwotnej mogą się znacznie różnić w zależności od osoby i mogą pojawić się w różnym wieku. Najczęstszym pierwszym objawem są kamienie nerkowe, które powstają, gdy nadmiar szczawianów łączy się z wapniem, tworząc twarde złogi zwane szczawianami wapnia.1 Kamienie te mogą być bardzo bolesne, gdy przemieszczają się przez drogi moczowe. Wiele osób z hiperoksalurią pierwotną doświadcza nawracających epizodów kamieni nerkowych, które mogą zaczynać się już w dzieciństwie lub wczesnej dorosłości.

Ból związany z kamieniami nerkowymi jest często opisywany jako ostry, kłujący dyskomfort w okolicy pleców lub podbrzusza, który może promieniować do pachwiny. Pacjenci mogą również odczuwać silną potrzebę częstego oddawania moczu oraz uczucie palenia podczas oddawania moczu. Niektóre osoby mogą zauważyć krwiomocz, czyli krew w moczu, która nadaje mu różowawy lub czerwonawy odcień.1 Może to być przerażające doświadczenie, szczególnie gdy pojawia się po raz pierwszy.

Oprócz kamieni nerkowych, pacjenci mogą doświadczać nawracających infekcji dróg moczowych. Infekcje te mogą powodować gorączkę, ból podczas oddawania moczu oraz uczucie dyskomfortu w dolnej części brzucha. U niektórych dzieci i dorosłych może również występować nerkowica wapienna, czyli odkładanie się kryształów szczawianu wapnia bezpośrednio w tkance nerkowej.4 Ten stan może nie powodować natychmiastowych objawów, ale z czasem prowadzi do uszkodzenia nerek.

W miarę postępu choroby nerki mogą tracić swoją zdolność do prawidłowego filtrowania krwi i wydalania odpadów. Prowadzi to do przewlekłej choroby nerek, a ostatecznie do schyłkowej niewydolności nerek, zwanej również ESRD. Na tym etapie nerki nie są już w stanie skutecznie oczyszczać organizmu z toksyn i nadmiaru płynów.1 Pacjenci mogą odczuwać zmęczenie, utratę apetytu, nudności, wymioty, swędzenie skóry oraz obrzęki (gromadzenie się płynu) w nogach, kostkach i stopach.

Gdy nerki przestają prawidłowo funkcjonować, szczawiany zaczynają gromadzić się we krwi i mogą odkładać się w różnych częściach ciała – stan ten nazywa się szczawicą ogólnoustrojową. Szczawiany mogą osadzać się w kościach, oczach, sercu, skórze i ścianach naczyń krwionośnych.1 Odkładanie się szczawianów w kościach może prowadzić do bólu kostnego oraz zwiększonego ryzyka złamań. Gdy szczawiany gromadzą się w sercu, mogą powodować problemy z rytmem serca, a w oczach mogą prowadzić do problemów ze wzrokiem.3

U niemowląt i małych dzieci objawy mogą być bardziej poważne i postępować szybciej. Dzieci te mogą wykazywać opóźnienie w rozwoju, słaby przyrost masy ciała oraz objawy odwodnienia. Mogą również być drażliwe i wykazywać oznaki bólu, które są trudne do zidentyfikowania u tak małych pacjentów.4 Wczesne rozpoznanie u dzieci jest niezwykle ważne, ponieważ może pomóc w zapobieganiu poważnemu uszkodzeniu nerek.

Zapobieganie

Ponieważ hiperoksaluria pierwotna jest chorobą genetyczną, nie można jej całkowicie zapobiec. Jednak istnieją sposoby, aby zmniejszyć ryzyko powikłań i spowolnić postęp uszkodzenia nerek. Kluczowym elementem jest wczesne rozpoznanie choroby, najlepiej zanim dojdzie do poważnych uszkodzeń nerek. Rodziny z historią hiperoksalurii pierwotnej mogą rozważyć poradnictwo genetyczne i testy genetyczne, aby zidentyfikować nosicieli i ocenić ryzyko u przyszłych dzieci.4

Dla osób, u których już zdiagnozowano hiperoksalurię pierwotną, najważniejszą metodą zapobiegania powikłaniom jest utrzymanie dobrego nawodnienia organizmu. Picie dużych ilości płynów, zazwyczaj od 2 do 3 litrów dziennie lub więcej, pomaga rozcieńczyć mocz i zapobiega tworzeniu się kamieni nerkowych.8 Woda pomaga przepłukać nerki i zmniejszyć stężenie szczawianów w moczu, co utrudnia łączenie się szczawianów z wapniem i tworzenie kryształów.

Regularne kontrole lekarskie są niezbędne dla osób z hiperoksalurią pierwotną. Monitorowanie funkcji nerek poprzez badania krwi i moczu pozwala lekarzom śledzić postęp choroby i dostosowywać leczenie według potrzeb. Badania obrazowe, takie jak ultrasonografia lub tomografia komputerowa, mogą być używane do wykrywania kamieni nerkowych lub złogów wapnia w nerkach na wczesnym etapie.7

Niektórzy pacjenci mogą odnieść korzyści z suplementacji witaminą B6 (pirydoksyną) w wysokich dawkach przepisanych przez lekarza. U niektórych osób z hiperoksalurią pierwotną typu 1 witamina B6 może pomóc zmniejszyć produkcję szczawianów.9 Jednak nie działa to u wszystkich pacjentów, dlatego lekarz musi ocenić, czy ta terapia jest odpowiednia dla konkretnej osoby. Ważne jest, aby nie przyjmować wysokich dawek witaminy B6 bez nadzoru lekarza, ponieważ nadmierne ilości mogą być szkodliwe.

Lekarz może również przepisać leki, które pomagają zapobiegać tworzeniu się kamieni nerkowych. Cytrynian potasu lub pirofosforan mogą tworzyć związki z wapniem, co utrudnia łączenie się wapnia ze szczawianami.9 Te leki muszą być przyjmowane regularnie zgodnie z zaleceniami lekarza. Ponadto, unikanie odwodnienia jest kluczowe – sytuacje takie jak biegunka, wymioty, gorączka, intensywny wysiłek fizyczny lub przebywanie w gorącym środowisku mogą prowadzić do odwodnienia, dlatego w takich okolicznościach należy zwiększyć spożycie płynów.10

Patofizjologia – jak choroba wpływa na organizm

Aby zrozumieć, jak hiperoksaluria pierwotna wpływa na organizm, warto poznać normalne funkcje wątroby i nerek. Wątroba jest narządem, który przetwarza wiele substancji chemicznych w organizmie. W przypadku hiperoksalurii pierwotnej problem zaczyna się w wątrobie, gdzie brakuje określonych enzymów lub enzymy te nie działają prawidłowo. Te enzymy są odpowiedzialne za przekształcanie substancji zwanej glioksylanem w nieszkodliwe produkty.4

W typie 1 hiperoksalurii pierwotnej enzym zwany aminotransferazą alanino-glicoksynową normalnie przekształca glioksylan w glicynę – aminokwas, który organizm może bezpiecznie wykorzystać. Gdy ten enzym nie działa, glioksylan jest zamiast tego przekształcany w szczawiany przez inny enzym zwany dehydrogenazą mleczanową.3 Szczawiany to produkt końcowy, którego organizm nie może dalej metabolizować. Muszą one być wydalane przez nerki wraz z moczem.

Problem polega na tym, że w hiperoksalurii pierwotnej produkowana jest ogromna ilość szczawianów – znacznie więcej, niż nerki są w stanie bezpiecznie wydalić. Normalne stężenie szczawianów w moczu wynosi poniżej 40 miligramów na dobę, ale u osób z hiperoksalurią pierwotną może to być wielokrotnie więcej.11 Gdy szczawiany przechodzą przez nerki i dostają się do moczu, łączą się z wapniem tworząc szczawian wapnia – substancję, która tworzy małe, twarde kryształy.

Te kryształy mogą agregować i tworzyć większe struktury zwane kamieniami nerkowymi. Kamienie te mogą pozostawać w nerce lub przemieszczać się przez drogi moczowe, powodując silny ból i uszkodzenie tkanek. Ponadto, kryształy szczawianu wapnia mogą odkładać się bezpośrednio w tkance nerkowej, powodując stan zwany nerkowicą wapienną.4 Z biegiem czasu te złogi uszkadzają delikatne struktury nerek odpowiedzialne za filtrowanie krwi, co prowadzi do utraty funkcji nerek.

W miarę jak nerki tracą swoją zdolność do filtrowania, nie są już w stanie wydalać tylu szczawianów, ile jest produkowanych. W rezultacie szczawiany zaczynają gromadzić się we krwi. Gdy stężenie szczawianów we krwi staje się zbyt wysokie, szczawiany zaczynają odkładać się w innych częściach ciała, takich jak kości, oczy, serce i ściany naczyń krwionośnych.1 Ten stan jest nazywany szczawicą ogólnoustrojową i może być zagrożeniem dla życia, jeśli nie zostanie odpowiednio leczony.

Odkładanie się szczawianów w kościach może prowadzić do osłabienia struktury kości i zwiększonego ryzyka złamań. W sercu złogi szczawianów mogą zakłócać normalny rytm i funkcjonowanie serca. W oczach mogą powodować problemy ze wzrokiem. Szczawica ogólnoustrojowa jest szczególnie poważnym powikłaniem, które zwykle występuje dopiero na zaawansowanych etapach choroby, gdy funkcja nerek jest poważnie upośledzona.4

Typy 2 i 3 hiperoksalurii pierwotnej działają według podobnego mechanizmu, ale dotyczą różnych enzymów i szlaków metabolicznych w wątrobie. W typie 2 problem dotyczy enzymu zwanego reduktazą glioksylanową i hydroksypirogroniową, a w typie 3 – enzymu związanego z genem HOGA1.6 Niezależnie od typu, końcowy rezultat jest ten sam: nadmierna produkcja szczawianów w wątrobie, które następnie uszkadzają nerki i potencjalnie inne narządy.

Warto zauważyć, że nasilenie choroby może być różne nawet u osób z tą samą mutacją genetyczną. Niektóre osoby mogą mieć łagodniejsze objawy i wolniejszy postęp choroby, podczas gdy inne mogą doświadczyć szybkiego pogorszenia funkcji nerek.3 Ta zmienność może zależeć od wielu czynników, w tym od konkretnej mutacji genetycznej, innych genów, które mogą wpływać na metabolizm szczawianów, oraz czynników środowiskowych i stylu życia.