Zespół Criglera-Najjara

Czym jest zespół Criglera-Najjara

Zespół Criglera-Najjara to rzadkie schorzenie genetyczne, które powoduje gromadzenie się toksycznej substancji zwanej bilirubiną we krwi. Bilirubina to substancja o pomarańczowo-żółtym zabarwieniu, która powstaje, gdy czerwone krwinki kończą swój cykl życia i ulegają rozpadowi12.

W zdrowym organizmie wątroba przetwarza bilirubiną z postaci toksycznej do nietoksycznej, którą organizm może usunąć z kałem. Wątroba wykorzystuje do tego specjalny enzym zwany UDP-glukuronozylotransferazą, który przekształca nieskonugowaną bilirubiną (toksyczną) w skoniugowaną bilirubiną (nietoksyczną). Skoniugowana bilirubina staje się częścią żółci, która pomaga trawić tłuszcze, a następnie opuszcza organizm z kałem3.

U dzieci z zespołem Criglera-Najjara ten enzym nie działa prawidłowo lub w ogóle nie występuje. Bez tego enzymu bilirubina gromadzi się we krwi i może powodować poważne, a nawet zagrażające życiu objawy, jeśli nie zostanie właściwie leczona14.

Typy zespołu Criglera-Najjara

Zespół Criglera-Najjara dzieli się na dwa typy, które różnią się poziomem nasilenia objawów12.

Typ 1 (CN1) to bardzo ciężka i zagrażająca życiu postać choroby. Dzieci z tym typem całkowicie nie mają enzymu potrzebnego do przetwarzania bilirubiny. Większość dzieci z rozpoznaniem typu 1 nie przeżywa okresu dzieciństwa z powodu powikłań choroby, chociaż przy odpowiednim leczeniu mogą przeżyć dłużej12.

Typ 2 (CN2), zwany też zespołem Ariasa, jest łagodniejszy niż typ 1. Dzieci z tym typem mają bardzo niski poziom enzymu, ale nie jest on całkowicie nieobecny. Dzieci z rozpoznaniem typu 2 mają normalną długość życia dzięki łagodniejszym objawom i rzadziej rozwijają poważne powikłania neurologiczne125.

Częstotliwość występowania

Zespół Criglera-Najjara jest niezwykle rzadką chorobą. Szacuje się, że dotyka mniej niż 1 na milion noworodków na całym świecie26. Choroba występuje z taką samą częstotliwością u chłopców i dziewczynek3.

Z uwagi na swoją rzadkość, zespół Criglera-Najjara jest mało znany, a na całym świecie zarejestrowano zaledwie około 100 przypadków7.

Przyczyny choroby

Zespół Criglera-Najjara jest chorobą genetyczną, co oznacza, że jest spowodowany zmianami w DNA osoby. Jest to schorzenie dziedziczone w sposób autosomalny recesywny. Oznacza to, że dziecko musi otrzymać zmutowany gen od obojga rodziców, aby rozwinąć chorobę153.

Choroba jest spowodowana mutacjami w genie UGT1A1, który zawiera instrukcje do produkcji enzymu bilirubina-UDP-glukuronozylotransferazy. Ten enzym jest niezbędny do przetwarzania bilirubiny w wątrobie42.

Rodzice, którzy są nosicielami jednego zmutowanego genu, mają około połowy normalnej aktywności enzymu, ale nie wykazują objawów choroby. Jeśli tylko jeden rodzic przekaże zmutowany gen dziecku, mutacja może spowodować łagodniejsze schorzenie zwane zespołem Gilberta1.

• Wątroba
• Krew
• Mózg

Objawy i powikłania

Głównym objawem zespołu Criglera-Najjara jest żółtaczka – żółte zabarwienie skóry i białek oczu. Żółtaczka pojawia się u niemowląt kilka dni po urodzeniu i z czasem się nasila. Jest to spowodowane wysokim poziomem bilirubiny we krwi263.

Inne objawy mogą obejmować589:

• Ospałość i nadmierne zmęczenie
• Słabe karmienie
• Wymioty
• Biegunka
• Gorączka

Najpoważniejszym powikłaniem wysokiego poziomu bilirubiny jest kernikterus – uszkodzenie mózgu spowodowane gromadzeniem się nieskonugowanej bilirubiny w mózgu i tkankach nerwowych. Niemowlęta z kernikterus są często bardzo ospałe i mogą mieć obniżone napięcie mięśniowe (hipotonię). Mogą również doświadczać epizodów zwiększonego napięcia mięśniowego (hipertonii) i wyginania pleców2.

Kernikterus może prowadzić do innych problemów neurologicznych, w tym26:

• Mimowolnych, wijących się ruchów ciała (choreoatetoza)
• Problemów ze słuchem lub głuchoty
• Niepełnosprawności intelektualnej
• Porażenia ruchu gałek ocznych
• Trudności w połykaniu
• Zaburzeń mowy
• Zaburzeń chodu i częstych upadków
• Drgawek

U pacjentów z łagodniejszymi postaciami choroby (typ 2) poziom bilirubiny zazwyczaj pozostaje poniżej toksycznych wartości. Jednak nieodwracalne uszkodzenie neurologiczne może wystąpić z powodu nagłego wzrostu bilirubiny spowodowanego urazem lub sepsą66.

Diagnoza

Rozpoznanie zespołu Criglera-Najjara opiera się na kilku badaniach. Wczesne rozpoznanie jest niezwykle ważne, ponieważ ciężkie postacie choroby mogą powodować nieodwracalne uszkodzenie mózgu44.

Badania funkcji wątroby obejmują89:

• Całkowity poziom bilirubiny we krwi
• Poziom nieskonugowanej (niezwiązanej) bilirubiny we krwi
• Poziom skoniugowanej (związanej) bilirubiny
• Badanie aktywności enzymu
• Biopsja wątroby

Bardzo ważne jest ustalenie, czy dziecko ma typ 1, czy typ 2 zespołu Criglera-Najjara, ponieważ różnią się one nasileniem i wymagają różnego leczenia3.

W diagnostyce różnicowej należy odróżnić zespół Criglera-Najjara od innych schorzeń powodujących żółtaczkę u noworodków, w tym zespołu Gilberta, zespołu Dubina-Johnsona i zespołu Rotora5.

Leczenie

Fototerapia (leczenie światłem) jest podstawowym sposobem leczenia zespołu Criglera-Najjara i musi być stosowana przez całe życie pacjenta. U niemowląt stosuje się specjalne lampy bilirubinoowe (niebieskie światła). Fototerapia pomaga przekształcić bilirubiną w skórze w postać, która może być łatwiej usunięta z organizmu6689.

Fototerapia działa najlepiej u małych dzieci. Po 4. roku życia staje się mniej skuteczna, ponieważ pogrubiała skóra blokuje światło89.

Inne metody leczenia obejmują:

• Transfuzje krwi, które mogą pomóc kontrolować ilość bilirubiny we krwi89
• Związki wapnia, które są czasami stosowane do usuwania bilirubiny z przewodu pokarmowego89
• Fenobarbital – lek czasami stosowany w leczeniu typu 2 zespołu Criglera-Najjara89

Przeszczep wątroby jest obecnie jedyną dostępną metodą leczniczą, która może wyleczyć pacjentów z typem 1 choroby. U niektórych pacjentów wykonuje się pomocniczy przeszczep wątroby, w którym zdrowa wątroba jest wszczepiana, pozostawiając całość lub część własnej wątroby pacjenta10118.

Obecnie trwają badania kliniczne nad terapią genową dla tej choroby. Terapia genowa ma na celu dostarczenie prawidłowej wersji genu UGT1A1 do wątroby pacjenta66.

Rokowanie

Rokowanie w zespole Criglera-Najjara zależy od typu choroby12.

Łagodniejsze postacie choroby (typ 2) nie powodują uszkodzenia wątroby ani zmian w myśleniu w okresie dzieciństwa. Osoby dotknięte łagodną postacią nadal mają żółtaczkę, ale mają mniej objawów i mniejsze uszkodzenie narządów. Większość osób z typem 2 przeżywa do dorosłości bez upośledzenia neurologicznego289.

Niemowlęta z ciężką postacią choroby (typ 1) mogą mieć żółtaczkę utrzymującą się do dorosłości i wymagają codziennego leczenia. Jeśli nie są leczone, ta ciężka postać choroby prowadzi do śmierci w dzieciństwie. Nawet przy regularnym leczeniu osoby z tym schorzeniem, które osiągną dorosłość, mogą rozwinąć uszkodzenie mózgu z powodu żółtaczki189.

Przeszczep wątroby może znacznie poprawić jakość życia pacjentów z typem 1 i umożliwić im prowadzenie normalnego życia. Historia Vanessy z Portugalii, która przeszła pomocniczy przeszczep wątroby jako dziecko, pokazuje, że przy odpowiednim leczeniu możliwe jest prowadzenie szczęśliwego i pełnego życia11.