Chromosom Filadelfia to nieprawidłowa zmiana genetyczna, która może prowadzić do rozwoju białaczki. Ta mutacja powstaje, gdy dwa chromosomy zamieniają się fragmentami, tworząc nieprawidłowe białko powodujące niekontrolowany wzrost białych krwinek.
Czym jest chromosom Filadelfia
Chromosom Filadelfia, nazywany też translokacją filadelfijską (Ph), to nieprawidłowa wersja chromosomu 22, która powstaje gdy fragment genu ABL1 z chromosomu 9 odrywa się i przyłącza do genu BCR na chromosomie 22. Ta zrównoważona wzajemna translokacja między długimi ramionami chromosomów 9 i 22 prowadzi do powstania genu fuzyjnego BCR::ABL1.
Gen fuzyjny BCR::ABL1 wytwarza nieprawidłowe białko, które ma stale zwiększoną aktywność kinazy tyrozynowej – enzymu regulującego wzrost komórek. To białko onkogenne może prowadzić do szybkiego, niekontrolowanego wzrostu niedojrzałych białych krwinek, które gromadzą się we krwi i szpiku kostnym.
Biologia molekularna nieprawidłowości
Chromosom Filadelfia powstaje w wyniku wymiany materiału genetycznego między chromosomami 9 i 22. Fragment genu BCR (region skupienia punktów przerwania) łączy się z genem ABL1 (Abelson murine leukemia), tworząc gen fuzyjny BCR-ABL1.
Białko BCR-ABL1 nadmiernie aktywuje szpik kostny i powoduje, że młode białe krwinki, zwane limfoblastami, rozmnażają się zbyt szybko. Ta aktywność prowadzi do rozwoju białaczki. Czasami chromosom Filadelfia rozwija nowe mutacje, które mogą być oporne na leczenie.
Choroby związane z chromosomem Filadelfia
Chromosom Filadelfia występuje w komórkach szpiku kostnego u ogromnej większości pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową (CML). Wzory ekspresji różnych transkryptów BCR-ABL1 zmieniają się w trakcie progresji CML. Każdy wariant występuje w odrębnym fenotypie białaczki i może być wykorzystywany do przewidywania odpowiedzi na terapię oraz wyników klinicznych.
Chromosom Ph obserwuje się również u pacjentów z ostrą białaczką limfoblastyczną (ALL), ostrą białaczką szpikową (AML) i białaczką ostrą o mieszanym fenotypie. Przewlekła białaczka szpikowa stanowi około 20% wszystkich przypadków białaczki u dorosłych.
Ostra białaczka limfoblastyczna Ph+
Ostra białaczka limfoblastyczna z chromosomem Filadelfia (Ph+ ALL) jest rzadkim podtypem ostrej białaczki limfoblastycznej, która jest najczęstszym nowotworem u dzieci. Ph+ ALL rozwija się, gdy białe krwinki zwane limfocytami przechodzą specyficzną mutację genetyczną polegającą na fuzji genów BCR i ABL.
Ta mutacja tworzy chromosom Filadelfia, który napędza wzrost nowotworowych białych krwinek. Chociaż Ph+ ALL jest rzadka u dzieci, występuje częściej u dorosłych z ALL i jest istotną przyczyną przewlekłej białaczki szpikowej (CML), częstszej białaczki u dorosłych.
Chromosom Filadelfia występuje u około 90% pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową. Ph+ ALL stanowi szczególną grupę cytogenetyczną związaną z trudnymi wynikami leczenia, szczególnie u dorosłych pacjentów.
Objawy i rozpoznanie
Ph+ ALL ma te same objawy co standardowa ALL. Najczęstsze objawy to:
Powiększona wątroba lub śledziona
Opuchnięte węzły chłonne
Blada skóra
Gorączka
Łatwe powstawanie siniaków lub krwawienia
Utrata masy ciała
Bóle kości
Nieprawidłowa liczba krwinek
Te objawy często przypominają inne choroby, takie jak zakażenia wirusowe, na przykład mononukleozę, co sprawia, że specjalistyczne badania są niezbędne do prawidłowego rozpoznania.
Lekarze zazwyczaj identyfikują Ph+ ALL po potwierdzeniu rozpoznania ALL. Zaawansowane badania genetyczne wykrywają mutacje, takie jak chromosom Filadelfia, w komórkach nowotworowych. Te badania pomagają dostosować leczenie poprzez ujawnienie, jak nieprawidłowości genetyczne wpływają na odpowiedź nowotworu na terapie.
W większości przypadków pacjenci dowiadują się, że mają podtyp Ph+ ALL około jeden do dwóch tygodni po wstępnej diagnozie, gdy badania genetyczne dostarczą szczegółowych wyników.
Metody leczenia
Inhibitory kinazy tyrozynowej (TKI) to terapie celowane stosowane w leczeniu Ph+ ALL. Działają one hamując białko BCR-ABL1 i pomagają powstrzymać szybkie rozprzestrzenianie się limfoblastów.
Jednym ze sposobów leczenia Ph+ ALL u nowo zdiagnozowanych dorosłych jest stosowanie inhibitora TKI w połączeniu z chemioterapią. Do niedawna nie było zatwierdzonego przez FDA leczenia TKI do stosowania z chemioterapią u dorosłych z nowo zdiagnozowaną Ph+ ALL.
W przeszłości standardowa chemioterapia sama w sobie prowadziła do słabych wskaźników przeżycia dla pediatrycznej Ph+ ALL – zaledwie 30%. Ostatnie postępy dramatycznie poprawiły wyniki. Terapie celowane, szczególnie inhibitory kinazy tyrozynowej, zrewolucjonizowały leczenie.
Imatynib (Gleevec), najbardziej znany TKI, jest obecnie łączony z chemioterapią, podwajając wskaźniki przeżycia do około 70%. Trwające badania kliniczne nadal udoskonalają strategie leczenia, w tym nowe protokoły łączące imatynib z chemioterapią dla jeszcze lepszych wyników.
Obecne terapie oparte na chemioterapii z TKI w pierwszej linii obejmują inhibitory pierwszej, drugiej i trzeciej generacji, które zrewolucjonizowały wyniki pacjentów, w tym remisję molekularną i całkowite przeżycie.
Monitorowanie odpowiedzi na leczenie
Przez cały czas trwania leczenia lekarz będzie monitorował, jak dobrze organizm reaguje. W tym celu lekarz może przeprowadzić dwa rodzaje badań.
Badania cytogenetyczne pomagają wykryć obecność zmienionych chromosomów (takich jak chromosom Filadelfia) w organizmie. Badania molekularne mierzą poziom BCR-ABL1 w organizmie. Jednym z rodzajów badania molekularnego jest test RT-qPCR, który może być używany do określenia, jak dobrze działa leczenie.
Remisja jest na nowo definiowana w nowo zdiagnozowanej Ph+ ALL. Obecnie celem w leczeniu Ph+ ALL jest głęboka remisja w szpiku kostnym i kontrola choroby.
MRD oznacza minimalną chorobę resztkową, a CR oznacza całkowitą remisję. Lekarz może nazywać głęboką remisję jako MRD-ujemną CR. MRD-ujemna CR jest bardziej solidną odpowiedzią niż całkowita remisja. Oznacza to, że nie wykrywa się lub wykrywa się bardzo niskie poziomy nowotworowych komórek krwi i BCR-ABL1, nawet za pomocą zaawansowanych testów. Gdy osiągnięta zostaje MRD-ujemna CR, możliwa jest remisja choroby.
Rokowanie
Otrzymanie diagnozy Ph+ ALL może być przytłaczające. Bądź otwarty ze swoim lekarzem, zadawaj pytania o leczenie i wyniki badań oraz współpracuj, aby osiągnąć cele leczenia.
Niektórzy ludzie będą musieli zmienić leczenie TKI w miarę upływu czasu. Istnieją dwa główne powody, dla których osoba może potrzebować zmiany leczenia TKI – oporność i/lub nietolerancja.
Jeśli Ph+ ALL nie odpowiada już na leczenie, może to wskazywać na rozwój oporności na lek. Jest to zjawisko znane jako oporność na leczenie.
info Ten poradnik ma pomóc Ci zrozumieć schorzenie. Nie zastąpi rozmowy z lekarzem, który najlepiej zna Twoją sytuację.
Francja