Nadofaragene Firadenovec (Adstiladrin): Jakie badania kliniczne są prowadzone w raku pęcherza i górnych dróg moczowych

Czym jest nadofaragene firadenovec

Nadofaragene firadenovec (zwany również Adstiladrin lub ADSTILADRIN w dokumentacji badań) jest badany jako leczenie nowotworów urotelialnych w układzie moczowym1235.

W wielu badaniach opisuje się go jako terapię genową opartą na wektorze, zaprojektowaną w celu zwiększenia (wzmocnienia) aktywności interferonu alfa-2b (IFN-α2b), białka zaangażowanego w odpowiedzi immunologiczne, aby pomóc w wywołaniu trwałego efektu antynowotworowego25.

Jedno z opisów badania wyjaśnia, że jest to niepowielający (deficytowy pod względem replikacji) rekombinowany wektor adenowirusa serotypu 5, który przenosi gen (transgen) kodujący ludzki gen IFN-α2b5.

Jakie choroby są badane

W dostępnych danych z badań, nadofaragene firadenovec jest badany głównie w przypadku nieinwazyjnego raka pęcherza moczowego (NMIBC), w tym nowotworu in situ (CIS) z lub bez choroby wysokiego stopnia Ta/T115.

Jest również badany w przypadku średniego ryzyka nieinwazyjnego raka pęcherza w randomizowanym badaniu kontrolnym porównującym leczenie z obserwacją (monitorowanie)26.

Oddzielne badanie fazy 1/2 ocenia nadofaragene firadenovec w przypadku niskiego stopnia raka górnych dróg moczowych (LG-UTUC) podawanego do miedniczki nerkowej38.

Jak podaje się leczenie (pęcherz i miedniczka nerkowa)

Wiele badań stosuje instylację wewnątrzpęcherzową, co oznacza, że lek jest umieszczany bezpośrednio w pęcherzu1245.

W jednym badaniu fazy 4 dotyczącym reindukcji, leczenie podawane jest kwartalnie (co 3 miesiące) i jest monitorowane kwartalnymi ocenami choroby1.

W randomizowanym badaniu fazy 3b dotyczącym średniego ryzyka NMIBC, uczestnicy w grupie leczonej otrzymują kwartalne instylacje przez 24 miesiące, a wizyty oceniające chorobę odbywają się w ciągu 2 tygodni przed wizytami z instylacją2.

W badaniu COMPARE IT, pacjenci losowani do nadofaragene firadenovec otrzymują go jako roztwór soli fizjologicznej podawany wewnątrzpęcherzowo co 3 miesiące przez maksymalnie 12 miesięcy4.

W przypadku niskiego stopnia raka górnych dróg moczowych, jedno badanie ocenia powtarzalne podawanie nadofaragene firadenovec do miedniczki nerkowej (część układu zbierającego nerkę)3.

Rodzaje badań klinicznych i co porównują

Dostarczone dane obejmują różne projekty badań, co wpływa na pytania, na które badanie może odpowiedzieć12345.

• Badania otwarte: zarówno zespół opieki, jak i uczestnik wiedzą, jaki lek jest podawany, a główny nacisk może być położony na odpowiedź i bezpieczeństwo w warunkach zbliżonych do rzeczywistości135.
• Randomizowane badania kontrolowane: uczestnicy są przydzielani do grupy leczonej lub grupy porównawczej (np. obserwacji), co pomaga badaczom sprawiedliwiej porównać wyniki między grupami2.
• Badania porównawcze skuteczności wobec „zwykłej opieki”: jedno badanie porównuje nadofaragene firadenovec z innymi standardowymi opcjami leczenia stosowanymi w NMIBC (np. gemcytabina z lub bez docetakselu, mitomycyna, ponowne leczenie BCG lub pembrolizumab)4.

Główne wyniki mierzone przez badaczy

Badania mierzą, czy nowotwór znika, jak długo pozostaje nieobecny oraz czy przechodzi w poważniejszą chorobę12345.

• Pełna odpowiedź (CR): w przypadkach wysokiego stopnia NMIBC, CR definiuje się jako brak nawrotu wysokiego stopnia, a badania mogą oceniać CR w 3. miesiącu i później15.
• Trwałość CR: jak długo utrzymuje się CR, np. oceny w 6., 9. i 12. miesiącu po ponownym leczeniu w jednym badaniu reindukcji1.
• Przeżycie wolne od nawrotu (RFS): czas od randomizacji do nawrotu, progresji lub śmierci (w zależności od definicji w badaniu), używany jako główny wynik w badaniu średniego ryzyka NMIBC26.
• Przeżycie wolne od nawrotu wysokiego stopnia: czas od rozpoczęcia leczenia do wykrycia nawrotu raka pęcherza wysokiego stopnia (w tym potwierdzony biopsją nawrot wewnątrzpęcherzowy lub przerzuty odległe), używany jako główny wynik w badaniu COMPARE IT4.
• Przeżycie wolne od progresji: czas bez progresji do choroby inwazyjnej mięśniowo (≥T2), przerzutów do węzłów chłonnych lub odległych, lub śmierci bez udokumentowanej progresji, używany jako wynik wtórny w badaniu COMPARE IT4.
• Progresja do choroby inwazyjnej mięśniowo oraz wyniki cystektomii: niektóre badania śledzą, czy choroba staje się inwazyjna mięśniowo oraz czy dochodzi do usunięcia pęcherza, w tym czas do cystektomii i stopień patologiczny przy cystektomii15.

Reindukcja (ponowne leczenie) po braku pełnej odpowiedzi

Badanie fazy 4, wieloośrodkowe, otwarte ocenia reindukcję przy użyciu nadofaragene firadenovec u osób z NMIBC CIS (z lub bez wysokiego stopnia Ta/T1), które nie odpowiedziały na pierwszą dawkę nadofaragene firadenovec (komercyjny Adstiladrin) podaną przed przystąpieniem do badania1.

W tym badaniu uprawnieni uczestnicy otrzymują kwartalne instylacje do pęcherza, po czym następują kwartalne oceny choroby1.

Głównym wynikiem jest pełna odpowiedź uzyskana w 3. miesiącu po ponownym leczeniu1.

Wyniki wtórne obejmują, czy CR jest utrzymane w 6., 9. i 12. miesiącu, oraz trwałość definiowaną jako brak dowodów na CIS i/lub wysokiego stopnia Ta/T1 w tych punktach czasowych1.

Badanie mierzy również progresję do choroby inwazyjnej mięśniowo do 12. miesiąca oraz śledzi wyniki cystektomii, takie jak częstość, czas do cystektomii i stopień patologiczny przy cystektomii1.

Średnie ryzyko NMIBC: leczenie vs obserwacja

Randomizowane badanie kontrolne fazy 3b porównuje nadofaragene firadenovec z obserwacją u uczestników ze średnim ryzykiem NMIBC26.

W grupie leczonej uczestnicy otrzymują kwartalne instylacje przez 24 miesiące, a oceny są planowane w pobliżu wizyt podawania leku2.

W grupie obserwacyjnej uczestnicy są monitorowani zgodnie z kwartalnym harmonogramem nadzoru opartym na wytycznych AUA/SUO przez okres 24 miesięcy2.

Głównym wynikiem jest przeżycie wolne od nawrotu, definiowane jako czas od randomizacji do nawrotu, progresji lub śmierci (dowolnej przyczyny), w zależności od tego, co nastąpi pierwsze w okresie leczenia26.

Jedna wersja zestawu danych dodatkowo wyjaśnia, że skuteczność jest podsumowana jako współczynnik hazardu porównujący czas do nawrotu, progresji lub śmierci między leczeniem a obserwacją, niezależnie od czynników takich jak przerwanie leczenia czy przerwy w podawaniu dawek6.

Wysokiego stopnia BCG-nieresponsywny CIS: samodzielnie lub w kombinacji

Badanie fazy 3, randomizowane, wieloośrodkowe, otwarte ocenia wewnątrzpęcherzowy nadofaragene firadenovec podawany samodzielnie lub w połączeniu z chemioterapią lub immunoterapią u uczestników z wysokiego stopnia BCG-nieresponsywnym NMIBC z CIS (z lub bez wysokiego stopnia Ta/T1)57.

Opis tego badania podaje wyniki kluczowego badania fazy 3 (rAd-IFN-CS 003), w którym 55 (53,4%) z 103 osób z CIS ± wysokiego stopnia Ta/T1 osiągnęło pełną odpowiedź po 3 miesiącach5.

Ramiona badania obejmują nadofaragene firadenovec samodzielnie, nadofaragene firadenovec plus wewnątrzpęcherzowa gemcytabina i docetaksel oraz nadofaragene firadenovec plus pembrolizumab podawany w infuzji dożylnej5.

Głównym wynikiem jest pełna odpowiedź w dowolnym momencie od pierwszego leczenia, definiowana jako brak nawrotu wysokiego stopnia57.

Wyniki wtórne obejmują pełną odpowiedź w 3. i 6. miesiącu, trwałość pełnej odpowiedzi (czas od CR do nawrotu wysokiego stopnia, progresji lub śmierci), progresję do choroby inwazyjnej mięśniowo, przeżycie wolne od cystektomii, stopień patologiczny przy cystektomii, przeżycie ogólne oraz dowody na zmiany nowotworowe w górnych drogach moczowych i/lub w cewce prostatycznej5.

Badanie zbiera również zdarzenia niepożądane związane z nadofaragene firadenovec stosowanym w połączeniu z gemcytabiną/docetakselą lub pembrolizumabem5.

Badanie COMPARE IT: porównanie opcji zatwierdzonych przez FDA/rekomendowanych przez NCCN

Badanie COMPARE IT ma na celu porównanie skuteczności różnych leków zatwierdzonych przez FDA i rekomendowanych przez NCCN w leczeniu NMIBC, w tym porównanie nadofaragene firadenovec z opcjami „zwykłej opieki”, takimi jak gemcytabina z lub bez docetakselu, mitomycyna, ponowne leczenie BCG lub pembrolizumab4.

Dla pacjentów losowanych do nadofaragene firadenovec w tym badaniu, lek podawany jest wewnątrzpęcherzowo w roztworze soli fizjologicznej co 3 miesiące przez maksymalnie 12 miesięcy4.

Dla pacjentów losowanych do najlepszej zwykłej opieki, jeden opis wskazuje, że kombinowany schemat wewnątrzpęcherzowy „GemDoce” (gemcytabina, a następnie docetaksel) jest obecnym standardem opieki w MSK dla większości pacjentów z niepowodzeniem BCG4.

Głównym wynikiem jest przeżycie wolne od nawrotu wysokiego stopnia (czas od rozpoczęcia leczenia do wykrycia nawrotu wysokiego stopnia raka pęcherza, w tym potwierdzony biopsją nawrot wewnątrzpęcherzowy lub przerzuty odległe)4.

Wynikiem wtórnym jest przeżycie wolne od progresji, gdzie progresja obejmuje chorobę inwazyjną mięśniowo (stadium ≥T2), przerzuty do węzłów chłonnych lub odległe, lub śmierć bez udokumentowanej progresji4.

Badanie niskiego stopnia UTUC (miedniczka nerkowa): kontrola bezpieczeństwa i odpowiedzi

Badanie fazy 1/2, jednopodstawowe, otwarte ocenia bezpieczeństwo, tolerancję i skuteczność nadofaragene firadenovec podawanego do miedniczki nerkowej u dorosłych z niskiego stopnia rakiem górnych dróg moczowych (LG-UTUC)38.

Badanie obejmuje wstępny okres bezpieczeństwa dla pierwszych 6 uczestników w celu dokładnej oceny wczesnego bezpieczeństwa3.

Jednym z głównych wyników jest liczba zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem zgłoszonych przez każdego uczestnika w trakcie badania38.

Głównym wynikiem skuteczności jest pełna odpowiedź po 3 lub 6 miesiącach, definiowana jako brak jakiegokolwiek UTUC w miedniczce nerkowej, w tym negatywna cytologia moczu pod kątem wysokiego stopnia raka urotelialnego (oceniana centralnie) oraz brak podejrzanych zmian w ureteroskopii lub negatywna biopsja (oceniana centralnie)38.

Wyniki wtórne obejmują czas trwania odpowiedzi (od pierwszej CR do nawrotu, progresji definiowanej jako dowolna choroba wysokiego stopnia lub śmierci związanej z chorobą) oraz badanie wydalania moczowego białka IFN-α2b3.

Monitorowanie bezpieczeństwa i testowanie układu odpornościowego

Bezpieczeństwo jest monitorowane na różne sposoby w zależności od badania, w tym rejestrowanie zdarzeń niepożądanych oraz pomiar ich częstotliwości i nasilenia w czasie235.

W badaniu LG-UTUC w miedniczce nerkowej badacze również mierzą odpowiedzi immunologiczne, takie jak rozwój przeciwciał antyadenowirusowych i przeciwciał anty-interferon-α2b3.

To badanie również mierzy wydzielanie wektora adenowirusowego z IFN-α2b oraz ogólnoustrojową ekspozycję na białko IFN-α2b, wektor adenowirusowy z IFN-α2b i Syn3NODA, w tym kontrole przed podaniem i do 15 dni po podaniu3.