W skrócie
Osimertinib mesylate jest doustnym lekiem celowanym przeciw nowotworom, który jest badany w kilku badaniach klinicznych, głównie w niewielokomórkowym raku płuca (NSCLC) z określonymi mutacjami genu EGFR. Badania te oceniają, jak dobrze lek działa w różnych sytuacjach (pierwsze leczenie, po operacji oraz po rozwoju oporności) oraz testują go w połączeniach z innymi lekami przeciwnowotworowymi. Ten artykuł wyjaśnia, co te badania testują, jakie wyniki mierzą i co może wiązać się z uczestnictwem.
Najważniejsze informacje
- Badania kliniczne badają osimertinib mesylate głównie w niewielokomórkowym raku płuca z mutacją EGFR, w tym w leczeniu w pierwszej linii, po nawrocie po operacji i terapii adjuwantowej oraz po oporności na wcześniejsze leki celowane EGFR. W wielu badaniach osimertinib podaje się doustnie raz dziennie, najczęściej 80 mg, a czasami wyższą dawkę w kombinacjach. Badacze zazwyczaj mierzą zmniejszenie guza (ORR), jak długo nowotwór pozostaje kontrolowany (PFS, DoR, DCR) oraz przeżycie (OS). Wiele badań testuje osimertinib w połączeniu z innymi lekami (takimi jak inhibitory MET czy leki antyangiogenne), aby poprawić wyniki, gdy rozwija się oporność. Bezpieczeństwo jest dokładnie monitorowane poprzez zdarzenia niepożądane oraz, w badaniach wczesnej fazy, toksyczności ograniczające dawkę, aby wybrać bezpieczne dawki.
W pigułce
- Główna choroba badana
- Niewielokomórkowy rak płuca (NSCLC), szczególnie choroby dodatnie pod względem mutacji EGFR (w tym mutacje wrażliwe i wstawiania egzonu 20), oraz sytuacje oporności (np. po wcześniejszym EGFR‑TKI lub po osimertinibie).
- Jak podaje się osimertinib
- Najczęściej doustne tabletki raz dziennie, najczęściej 80 mg dziennie; jedno badanie kombinacyjne używa 160 mg dziennie.
- Sytuacje badawcze
- Leczenie w pierwszej linii; leczenie po nawrocie po operacji i terapii adjuwantowej; leczenie po oporności; perioperacyjne i zaawansowane ustawienia choroby; oraz porównanie farmakokinetyki u zdrowych ochotników.
- Strategie kombinacyjne
- Badane z wieloma lekami (np. inhibitory MET takie jak glumetinib lub savolitinib; antyangiogenny anlotynib; oraz czynniki badawcze takie jak ONO‑7475, APG‑1252, VIC‑1911, BL‑B01D1, JMT101).
- Typowe mierzone wyniki
- ORR, PFS, DoR, DCR, OS, głębokość odpowiedzi; plus wyniki bezpieczeństwa takie jak AE/SAE oraz wczesnofazowe DLT/MTD/RP2D.
- Jak mierzona jest odpowiedź
- Często według RECIST 1.1 w obrazowaniu (np. CT), czasami z niezależnym przeglądem (IRC/BICR).
Czym jest osimertinib mesylate?
Osimertinib mesylate jest badany jako doustna terapia celowana dla niewielokomórkowego raka płuca (NSCLC), szczególnie gdy nowotwór posiada określone mutacje genu EGFR.
W danych z badań klinicznych, osimertinib jest również określany nazwami takimi jak AZD9291 oraz nazwą handlową TAGRISSO.
Kogo obejmują te badania?
Wiele badań rekrutuje osoby z NSCLC dodatnim pod względem mutacji EGFR, które jest zaawansowane miejscowo (rozprzestrzenione w obrębie klatki piersiowej) lub przerzutowe (rozprzestrzenione do innych części ciała).
Niektóre badania koncentrują się na nowotworze, który nawrócił lub postępował po wcześniejszych terapiach, w tym po nawrocie po adjuwantowej terapii celowanej pooperacyjnej lub po oporności na wcześniejsze leki celowane EGFR.
Istnieją także badania, które specjalnie włączają pacjentów z dodatkowymi cechami związanymi z opornością, takimi jak amplifikacja MET lub nadekspresja MET po oporności na EGFR‑TKI.
Jedno badanie obejmuje pacjentów z mutacjami wstawiania egzonu 20 EGFR i bada kombinację z wyższą dzienną dawką osimertinibu (160 mg).
Niektóre badania obejmują także osoby z przerzutami do mózgu (nowotwór rozprzestrzeniający się do mózgu) i porównują grupę otrzymującą osimertinib z innymi strategiami leczenia.
Nie wszystkie badania dotyczą pacjentów onkologicznych: jedno badanie rekrutuje zdrowych ochotników w celu porównania farmakokinetyki innego leku (TY‑9591) z osimertinibem oraz badania wpływu jedzenia na TY‑9591.
Jak podaje się osimertinib w badaniach
W wielu badaniach osimertinib podaje się doustnie w postaci tabletki raz dziennie, najczęściej w dawce 80 mg raz dziennie (QD).
W jednym badaniu fazy II dotyczącym mutacji wstawiania egzonu 20 EGFR, osimertinib podaje się w dawce 160 mg raz dziennie razem z infuzją JMT101.
Niektóre badania opisują kontynuowanie leczenia do momentu postępu choroby (nowotwór rośnie), nietolerowalnej toksyczności (skutki uboczne są zbyt poważne) lub innych kryteriów zakończenia badania.
Jedno badanie badające ponowne leczenie po nawrocie po operacji i terapii adjuwantowej pozwala na leczenie do 3 lat, chyba że nastąpi postęp choroby lub spełnione zostaną inne kryteria zakończenia.
Rodzaje sytuacji klinicznych testowanych w badaniach
Badania z osimertinibem w tym zestawie obejmują kilka rzeczywistych sytuacji leczenia w NSCLC.
- Leczenie w pierwszej linii: Jedno badanie fazy II ocenia osimertinib jako początkowe leczenie dla NSCLC dodatniego pod względem mutacji EGFR, zaawansowanego miejscowo lub przerzutowego, i bada, czy różne podtypy mutacji EGFR reagują odmiennie.
- Po operacji i nawrocie po adjuwantowej terapii celowanej: Badanie fazy II jednopunktowe testuje osimertinib u pacjentów z NSCLC z mutacją wrażliwą na EGFR, u których choroba postępowała po operacji radykalnej i pooperacyjnej adjuwantowej terapii celowanej, pytając, czy „ponowne leczenie” EGFR‑TKI może działać po nawrocie.
- Po oporności na osimertinib lub inne EGFR‑TKI: Wiele badań testuje kombinacje przeznaczone dla pacjentów, u których choroba stała się oporna, w tym sytuacje takie jak stopniowy postęp przy osimertinibie i leczenie w późniejszych liniach z dodatkowymi zmianami molekularnymi, takimi jak amplifikacja MET.
- Programy zaawansowanych nowotworów litych obejmujące kombinacje z osimertinibem: Niektóre badania obejmują zaawansowane nowotwory litych i oceniają kombinacje, w których osimertinib może być jednym z leków partnerów, z wynikami takimi jak ORR i wskaźniki bezpieczeństwa.
Jakie wyniki mierzą te badania?
Badania mierzą, czy leczenie zmniejsza guzy, opóźnia ich wzrost oraz jak bezpieczne są terapie.
- Wskaźnik odpowiedzi obiektywnej (ORR): Procent pacjentów, u których guzy zmniejszyły się na tyle, aby zakwalifikować je jako całkowitą odpowiedź (CR) lub częściową odpowiedź (PR), często mierzony według kryteriów RECIST 1.1.
- : Jak długo trwa, zanim nowotwór obiektywnie się pogorszy lub pacjent umrze (definicje nieco się różnią w zależności od badania i mogą być oceniane przez badacza lub niezależnych recenzentów).
- Czas trwania odpowiedzi (DoR/DOR): Jak długo utrzymuje się CR lub PR przed postępem choroby lub śmiercią, w zależności od definicji w badaniu.
- Wskaźnik kontroli choroby (DCR): Procent pacjentów, u których występuje CR, PR lub stabilna choroba (SD).
- Przeżycie całkowite (OS): Czas od punktu wyjścia (np. randomizacji lub pierwszej dawki) do śmierci z jakiejkolwiek przyczyny.
- Głębokość odpowiedzi (DepOR): Jak bardzo guz zmniejsza się do najmniejszego rozmiaru w porównaniu z pomiarami wyjściowymi, oceniane przy użyciu docelowych zmian RECIST w przynajmniej jednym badaniu.
Niektóre badania określają, kto ocenia odpowiedź: na przykład badacz, ślepa niezależna komisja recenzująca (IRC) lub BICR w randomizowanym badaniu fazy III.
Kombinacje leków badane w połączeniu z osimertinib
Głównym tematem w tych badaniach jest łączenie osimertinibu z innymi lekami w celu poprawy wyników, szczególnie gdy rozwija się oporność.
- Kombinacje szlaku MET: Niektóre randomizowane i jednopunktowe badania testują osimertinib razem z inhibitorami MET (np. glumetinib lub savolitinib) w NSCLC z amplifikacją/ nadekspresją MET lub niską liczbą kopii MET, dążąc do pokonania oporności.
- Kombinacja antyangiogenetyczna: Jedno badanie fazy II bada osimertinib plus anlotynib u pacjentów z nabytymi mutacjami EGFR T790M i stopniowym postępem przy osimertinibie, opierając się na założeniu, że szlaki naczyniowe guza (VEGF/VEGFR) mogą przyczyniać się do oporności.
- Kombinacja związana z apoptozą: Badanie fazy Ib testuje APG‑1252 (podawany infuzją dożylną) razem z osimertinibem 80 mg dziennie i używa metod eskalacji dawek w celu określenia bezpiecznej dawki, a następnie bada aktywność przy użyciu oceny RECIST 1.1.
- Kombinacje celowane w fazie badawczej: Badania obejmują ONO‑7475 plus osimertinib (faza I) w pierwszej linii przy EGFR‑mutacji w stadium IIIB/IIIC/IV lub nawrotowym NSCLC i mierzą wyniki bezpieczeństwa, takie jak DLT, oraz skuteczności, takie jak ORR i PFS.
- Kombinacje z koniugatami przeciwciał-lek (ADC): Badania fazy II oceniają BL‑B01D1 (znany także jako izalontamab brengitecan i BMS‑986507) w połączeniu z osimertinibem 80 mg dziennie, mierząc ORR, PFS, DCR, DOR oraz zdarzenia niepożądane związane z leczeniem.
- Strategia wstawiania egzonu 20 EGFR: Badanie fazy II ocenia JMT101 (infuzja dożylna co dwa tygodnie) plus osimertinib 160 mg dziennie w NSCLC zaawansowanym lub przerzutowym z mutacjami wstawiania egzonu 20 EGFR, używając oceny IRC jako głównego wyniku.
- Kombinacja z inhibitorem PI3K: Jedno wieloośrodkowe badanie ocenia tabletki TQ‑B3525 w połączeniu z osimertinibem w zaawansowanym NSCLC po niepowodzeniu terapii inhibitorem EGFR i obejmuje DLT oraz ORR jako kluczowe wyniki.
- Kombinacja z inhibitorem Aurora A: Badanie fazy I ocenia tabletki VIC‑1911 w połączeniu z tabletkami osimertinibu w zaawansowanym NSCLC, koncentrując się na bezpieczeństwie, tolerancji, farmakokinetyce i wstępnych punktach aktywności antynowotworowej, takich jak DCR, PFS i OS.
Podejścia związane z operacją i okresem okooperacyjnym
Niektóre badania łączą terapię celowaną (w tym osimertinib) z terminem operacji w NSCLC.
- Obniżenie stopnia zaawansowania, a następnie operacja ratunkowa: W jednym prospektywnym jednopunktowym badaniu wieloośrodkowym uczestnicy, u których nastąpiło obniżenie stopnia zaawansowania (do stadium IIIA lub niższego) potwierdzone PET‑CT po terapii celowanej, mogą poddać się operacji ratunkowej (definiowanej jako lobektomia plus limfadenektomia), a terapia celowana może być kontynuowana po operacji aż do progresji.
- Opcje kombinacji okooperacyjnych: Randomizowane badanie fazy II okooperacyjne obejmuje grupę, w której SHR‑A2102 jest łączony z innymi terapiami, w tym grupę porównawczą wymieniającą osimertinib mesylate jako możliwy partner EGFR‑TKI, i mierzy wyniki takie jak patologiczna całkowita odpowiedź (pCR), wskaźniki wolne od zdarzeń oraz bezpieczeństwo.
Badania farmakokinetyki (jak organizm przetwarza lek)
Jedno randomizowane, otwarte, dwufazowe badanie u zdrowych ochotników porównuje farmakokinetykę (PK) tabletek TY‑9591 z osimertinib mesylate po pojedynczej dawce na czczo, a następnie ocenia wpływ posiłku wysokotłuszczowego na PK TY‑9591.
Badanie mierzy wartości PK, takie jak Cmax (szczytowy poziom we krwi), Tmax (czas do szczytu) oraz AUC (całkowite narażenie) dla osimertinibu i jego metabolitów (AZ5104 i AZ7550), wraz z wieloma innymi parametrami PK i zmiennymi bezpieczeństwa.
Monitorowanie bezpieczeństwa w tych badaniach
Wiele badań rejestruje zdarzenia niepożądane (AE) (niepożądane problemy medyczne podczas leczenia) oraz poważne zdarzenia niepożądane (SAE) (bardziej poważne zdarzenia, takie jak wymagające hospitalizacji) jako kluczowe wyniki.
Badania wczesnej fazy często koncentrują się na toksycznościach ograniczających dawkę (DLT), aby pomóc określić bezpieczną dawkę, i mogą także definiować maksymalną tolerowaną dawkę (MTD) lub zalecaną dawkę fazy 2 (RP2D) w zależności od badania.
Jedno europejskie zgłoszenie badania klinicznego fazy 1/2a wymienia kluczowe kryteria kwalifikacyjne, takie jak co najmniej jedna mierzalna zmiana według RECIST, stan sprawności ECOG 0–1 oraz przewidywana długość życia co najmniej 3 miesiące, a także wymienia kilka wskaźników bezpieczeństwa, w tym liczbę AE, SAE, DLT oraz AE prowadzących do przerwania leczenia lub śmierci.