Badania kliniczne fazy 1: testy bezpieczeństwa u zdrowych ochotników

Czym jest badanie kliniczne fazy 1?

Badanie fazy 1 to zwykle pierwsze badanie leku u ludzi, często nazywane badaniem „z pierwszym podaniem u człowieka” (first-in-human). Zanim się rozpocznie, lek został już szeroko przetestowany w badaniach laboratoryjnych i na zwierzętach, określanych jako badania niekliniczne lub przedkliniczne^[1].

Badania fazy 1 mają odpowiedzieć na konkretne pytania: czy lek jest bezpieczny dla ludzi i przy jakich dawkach jest tolerowany; co organizm robi z lekiem (farmakokinetyka, PK); co lek robi z organizmem (farmakodynamika, PD); oraz jakie zachodzą interakcje z pożywieniem, napojami lub innymi lekami^[1]. Faza 1 nie ma na celu udowodnienia, że lek działa – tym pytaniem zajmują się kolejne fazy^[2].

Dlaczego wykorzystuje się zdrowych ochotników, a nie pacjentów?

Badania fazy 1 są zwykle prowadzone u zdrowych ochotników, ponieważ cele badania są na ogół nieterapeutyczne – uczestnicy nie mają odnieść korzyści medycznej z udziału. Mniejszość badań fazy 1 prowadzi się natomiast u pacjentów, ponieważ niektóre badane produkty lecznicze – na przykład leki przeciwnowotworowe – są zbyt toksyczne, aby podawać je osobom bez danej choroby^[1].

To rozróżnienie ma znaczenie etyczne. W badaniu ze zdrowymi ochotnikami nie ma możliwej korzyści klinicznej, którą można by zestawić z ryzykiem, więc koncepcja równowagi terapeutycznej (equipoise), stosowana do uzasadnienia ryzyka w badaniach z udziałem pacjentów, tutaj nie ma zastosowania. To jeden z powodów, dla których zdrowi uczestnicy badań fazy 1 często otrzymują wynagrodzenie za swój czas i niedogodności, podczas gdy pacjentom biorącym udział w badaniach późniejszych faz, dotyczących leczenia konkretnej choroby, wynagrodzenie zwykle nie przysługuje^[2].

Typowe badanie fazy 1 obejmuje od około 20 do 80 osób bez chorób współistniejących, a badacze przez kilka miesięcy obserwują, jak ich organizmy reagują na lek^[3].

Jak ustala się pierwszą dawkę podawaną człowiekowi?

Zanim jakakolwiek dawka zostanie podana zdrowemu ochotnikowi, dane niekliniczne – w tym farmakologia, toksykologia i farmakokinetyka u zwierząt – wykorzystuje się do określenia dawki początkowej, która ma być bezpieczna, zgodnie z zaleceniami Europejskiej Agencji Leków (EMA) dotyczącymi strategii identyfikacji i ograniczania ryzyka w badaniach z pierwszym podaniem u człowieka. Ta wytyczna EMA, przyjęta przez Komitet ds. Produktów Leczniczych Stosowanych u Ludzi (CHMP) 20 lipca 2017 r. i obowiązująca od 1 lutego 2018 r., określa odrębne zasady wyboru dawki początkowej u zdrowych ochotników i u pacjentów^[4].

Kluczowe czynniki brane pod uwagę przy planowaniu profilu ryzyka badania z pierwszym podaniem u człowieka obejmują populację badaną, ośrodek badawczy, pierwszą dawkę, drogę i tempo podawania oraz liczbę uczestników w każdej grupie dawkowej (kohorcie). Inne czynniki to kolejność i odstęp czasowy między podaniem leku uczestnikom w obrębie tej samej kohorty, wielkość zwiększania dawki, kryteria przejścia do kolejnej kohorty dawkowej, zasady przerwania badania oraz maksymalna tolerowana dawka (MTD)^[1].

Nawet po szeroko zakrojonych badaniach niklinicznych działań niepożądanych, jakie lek może wywołać u człowieka, nie można w pełni poznać przed podaniem pierwszej dawki człowiekowi. Ta niepewność jest powodem, dla którego badania fazy 1 mogą wiązać się ze znacznym ryzykiem, i dlatego potencjalne ryzyko szacuje się na podstawie modeli zwierzęcych, wcześniejszej ekspozycji ludzi na leki o pokrewnym mechanizmie działania oraz biologicznego charakteru celu terapeutycznego^[1].

Co oznaczają pojedyncza rosnąca dawka (SAD) i wielokrotna rosnąca dawka (MAD)?

Wiele protokołów fazy 1 łączy kilka etapów, zwykle etap z pojedynczą rosnącą dawką (SAD), po którym następuje etap z wielokrotną rosnącą dawką (MAD), niekiedy razem z oceną interakcji z pożywieniem^[5].

• Pojedyncza rosnąca dawka (SAD) – każdy uczestnik otrzymuje jedną dawkę, badanego produktu leczniczego albo placebo, a kolejne grupy (kohorty) otrzymują stopniowo wyższe dawki dopiero po przeanalizowaniu danych dotyczących bezpieczeństwa z poprzedniej kohorty^[5];
• Wielokrotna rosnąca dawka (MAD) – uczestnicy otrzymują powtarzane dawki przez kilka dni, co pozwala badaczom obserwować, jak lek zachowuje się przy wielokrotnej ekspozycji, a nie tylko po jednorazowym podaniu^[6];
• Randomizacja i zaślepienie – w obrębie każdej grupy dawkowej uczestnicy są zwykle losowo przydzielani do otrzymania aktywnego leku lub placebo, a ani uczestnicy, ani bezpośredni personel badania nie wiedzą, kto co otrzymał – schemat ten nazywa się badaniem z podwójnie ślepą próbą^[6].

Przykład udokumentowany w recenzowanym protokole ilustruje skalę takiego przedsięwzięcia: w badaniu z pierwszym podaniem u człowieka ze stopniowym zwiększaniem dawki uczestników podzielono na trzy kolejne grupy dawkowe, po ośmiu osób każda (łącznie 24 osoby), a wewnętrzny komitet ds. oceny bezpieczeństwa analizował pojawiające się dane dotyczące bezpieczeństwa i stężeń leku we krwi, zanim pozwolił na przejście do kolejnej, wyższej grupy dawkowej^[6].

Jak w praktyce przebiega zwiększanie dawki między kohortami?

Udokumentowane francuskie badanie fazy 1 leku chemicznego podawanego doustnie zdrowym ochotnikom w wieku od 18 do 55 lat pokazuje, jak zwykle rozkłada się w czasie kohorty z rosnącą dawką. W tym badaniu zaplanowano osiem rosnących dawek, z których każdą testowano w kohorcie liczącej ośmiu ochotników, co dało łącznie 64 osoby w części badania z pojedynczą rosnącą dawką^[5].

Kohorta	Dawka	Moment w odniesieniu do poprzedniej kohorty
Kohorta 1	0,25 mg	Pierwsze podanie w badaniu
Kohorta 2	1,25 mg	31 dni po kohorcie 1
Kohorta 3	2,5 mg	8 dni po kohorcie 2
Kohorta 4	5 mg	7 dni po kohorcie 3
Kohorta 5	10 mg	8 dni po kohorcie 4
Kohorta 6	20 mg	13 dni po kohorcie 5

W obrębie pierwszej kohorty daną dawkę otrzymało najpierw dwóch ochotników, a dopiero po 24 godzinach obserwacji pozostałych sześciu ochotników z tej samej kohorty ją otrzymało – takie rozłożone w czasie podejście ma na celu wychwycenie nieoczekiwanej reakcji, zanim narazi się na nią więcej osób^[5].

Gdzie prowadzone są badania fazy 1 i jakiego monitorowania można oczekiwać?

Badania fazy 1 są często prowadzone w dedykowanych klinikach stacjonarnych, gdzie uczestnicy są obserwowani przez doświadczony personel pracujący na pełny etat. Badania z pierwszym podaniem u człowieka są najlepiej prowadzone w jednym ośrodku, wyposażonym we wszystkie możliwe zabezpieczenia na wypadek nieoczekiwanego, poważnego działania niepożądanego, w tym natychmiastowy dostęp do sprzętu ratunkowego, personelu i, w razie potrzeby, oddziału intensywnej terapii^[1].

W Niemczech, na przykład, każde badanie kliniczne szczepionek lub leków biologicznych musi otrzymać pozytywną opinię właściwej komisji bioetycznej oraz pozytywną ocenę i zgodę Instytutu Paula Ehrlicha (Paul-Ehrlich-Institut), zanim będzie mogło się rozpocząć. W całej Unii Europejskiej środki zapewnienia jakości zgodne z Dobrą Praktyką Kliniczną (GCP) mają zapewnić zarówno etyczne prowadzenie badania, jak i wiarygodność jego wyników^[7].

Co wydarzyło się podczas badania BIA 10-2474 w 2016 roku i dlaczego omawia się je dziś?

Dobrze udokumentowany poważny incydent miał miejsce podczas badania fazy 1 leku BIA 10-2474, sponsorowanego przez laboratoria BIAL i prowadzonego przez BIOTRIAL w Rennes we Francji, zarejestrowanego pod numerem EudraCT 2015-001799-24. Badanie to było badaniem z podwójnie ślepą próbą, randomizowanym, kontrolowanym placebo, łączącym pojedynczą i wielokrotną rosnącą dawkę wraz z oceną interakcji z pożywieniem u zdrowych ochotników. Zostało ono zatwierdzone przez francuską agencję ds. leków (ANSM) 26 czerwca 2015 r., po tym jak podczas oceny zażądano zmian w protokole^[5].

Ośrodek badawczy, BIOTRIAL, był wcześniej przedmiotem inspekcji ANSM, w tym jednej w październiku 2014 r., mającej ocenić zgodność z Dobrą Praktyką Kliniczną, oraz jednej w grudniu 2014 r., mającej ocenić zgodność z Dobrą Praktyką Laboratoryjną w zakresie prac przedklinicznych dotyczących innych produktów^[5]. Incydent ten jest jednym z przypadków referencyjnych, które wpłynęły na zaktualizowaną wytyczną EMA dotyczącą identyfikacji i ograniczania ryzyka w badaniach z pierwszym podaniem u człowieka i we wczesnych badaniach klinicznych, zrewidowaną i przyjętą w 2017 r.^[4].

Jakie prawa i zabezpieczenia przysługują uczestnikowi badania fazy 1?

Przed przystąpieniem do badania przyszły uczestnik musi otrzymać dokument świadomej zgody opisujący badanie i musi go podpisać, zanim rozpocznie się jakakolwiek procedura badania. Wszelka rekompensata oferowana zdrowym ochotnikom musi być zgodna z prawem lokalnym, nigdy nie może być powiązana z poziomem podejmowanego ryzyka, a jej wysokość musi zostać zweryfikowana przez komisję bioetyczną i podana w dokumencie świadomej zgody podpisywanym przez uczestnika^[1].

Wszystkie badania kliniczne prowadzone w Unii Europejskiej lub Europejskim Obszarze Gospodarczym, których dane mają posłużyć jako podstawa pozwolenia na dopuszczenie do obrotu, muszą być zgodne z unijnymi przepisami dotyczącymi badań klinicznych oraz muszą przestrzegać zasad Dobrej Praktyki Klinicznej i zasad Deklaracji Helsińskiej^[7]. Przykładowy protokół badania stwierdza to wprost: badanie prowadzone jest zgodnie z zasadami etycznymi zgodnymi z Deklaracją Helsińską, wytyczną ICH dotyczącą Dobrej Praktyki Klinicznej E6(R2) oraz obowiązującymi przepisami unijnymi i lokalnymi^[6].

Informacje o zarejestrowanych badaniach klinicznych w UE, w tym o ich statusie i schemacie, są publikowane w ogólnodostępnych bazach danych – bazie EudraCT, obejmującej głównie badania z przeszłości, oraz w Systemie Informacji o Badaniach Klinicznych (CTIS)^[7]. Uczestnik lub przyszły uczestnik może skorzystać z tych rejestrów, aby sprawdzić status zatwierdzenia badania i jego numer rejestracyjny, taki jak numer EudraCT lub NCT podany w protokole badania^[6].

Co należy zgłaszać w trakcie badania i kto to analizuje?

Jeśli po otrzymaniu dawki zauważysz jakiekolwiek nowe objawy, dyskomfort lub zmianę samopoczucia, natychmiast poinformuj o tym personel badania – to właśnie ten mechanizm pozwala wychwycić nieoczekiwane reakcje, zanim więcej uczestników zostanie narażonych na wyższą dawkę^[5]. W opisanym wcześniej przykładowym schemacie badania wewnętrzny komitet ds. oceny bezpieczeństwa monitoruje pojawiające się dane dotyczące bezpieczeństwa i stężeń leku w osoczu dla każdej grupy dawkowej i musi wydać pozytywną rekomendację, zanim badanie będzie mogło przejść do kolejnej, wyższej dawki^[6].

Ponieważ badania fazy 1 są zwykle intensywnie monitorowane, uczestnicy mogą się spodziewać częstego pobierania krwi, kontroli parametrów życiowych oraz ustrukturyzowanych pytań o objawy przez cały okres pobytu w ośrodku badawczym, zwłaszcza w godzinach bezpośrednio po każdej dawce^[1].

Kiedy warto zasięgnąć niezależnej porady medycznej lub etycznej przed przystąpieniem do badania?

Ponieważ badania fazy 1 są na ogół nieterapeutyczne dla zdrowych ochotników, nie ma spodziewanej korzyści medycznej, którą można by zestawić z ryzykiem udziału. Rozsądne jest więc bezpośrednie zapytanie zespołu badawczego, co jest wiadome, a czego nie wiadomo na temat bezpieczeństwa leku, zanim wyrazisz zgodę^[2]. Zapytaj konkretnie, jakie dane niekliniczne (zwierzęce) istnieją, na czym oparta jest dawka początkowa, jakie zasady przerwania badania obowiązują oraz jakie zabezpieczenia na wypadek nagłych zdarzeń są dostępne w ośrodku badawczym^[4]. Jeśli jesteś pacjentem, a nie zdrowym ochotnikiem proszonym o udział w badaniu fazy 1 – na przykład dotyczącym leczenia nowotworu – zapytaj, co się stanie, jeśli leczenie Ci pomoże, ale badanie się zakończy, ponieważ dostęp do tego samego leku przed uzyskaniem pozwolenia na dopuszczenie do obrotu nie jest gwarantowany^[2].

Podsumowanie

Badania fazy 1 istnieją po to, aby odpowiedzieć na wąskie, lecz zasadnicze pytanie – czy nowy lek jest wystarczająco bezpieczny dla ludzi i w jakiej dawce – zanim jakiekolwiek twierdzenie o jego skuteczności zostanie zbadane w kolejnych fazach. Proces ten opiera się na stopniowym zwiększaniu dawki, ścisłym monitorowaniu, niezależnej komisji bioetycznej i krajowym organie regulacyjnym oraz udokumentowanym procesie świadomej zgody, z którego ochotnik może się wycofać w dowolnym momencie.

Zrozumienie struktury schematów z pojedynczą i wielokrotną rosnącą dawką, wiedza o tym, do czego służą zasady przerwania badania i komitet ds. oceny bezpieczeństwa, oraz świadomość, gdzie sprawdzić rejestrację badania, mogą pomóc przyszłemu uczestnikowi lub jego opiekunowi zadać lepsze pytania przed przystąpieniem do badania.

1. [1] Phase I Trials - EUPATI Toolbox (dostęp 2 czerwca 2026) – https://toolbox.eupati.eu/resources/phase-i-trials/
2. [2] Hanauer SB. The Ethics of Phase I Trials of Biologic Agents. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol. 2008;5(10):533 – https://www.medscape.com/viewarticle/582224
3. [3] Seladi-Schulman J. Clinical Trial Phases: What Happens in Phase 0, I, II, III, and IV. Healthline. Updated 22 June 2019 – https://www.healthline.com/health/clinical-trial-phases
4. [4] Guideline on strategies to identify and mitigate risks for first-in-human and early clinical trials with investigational medicinal products, EMEA/CHMP/SWP/28367/07 Rev. 1 (dostęp 2 czerwca 2026) – https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-strategies-identify-and-mitigate-risks-first-human-and-early-clinical-trials-investigational-medicinal-products-revision-1_en.pdf
5. [5] Chronology of the evaluation and performance of the clinical trial sponsored by BIAL laboratories and conducted by BIOTRIAL in Rennes (dostęp 2 czerwca 2026) – https://archive.ansm.sante.fr/content/download/85117/1074133/version/2/file/Chrono+point+dinfo+27.01.16_EN_1.pdf
6. [6] https://bmjopen.bmj.com/content/13/2/e064866
7. [7] Clinical Trials - Paul-Ehrlich-Institut (dostęp 2 czerwca 2026) – https://www.pei.de/EN/regulation/clinical-trials/clinical-trials-content.html